Некоторые противовоспалительные препараты влияют не только на свои мишени

Исследователи обнаружили, что три широко используемых нестероидных противовоспалительных препарата (NSAID) изменяют активность ферментов в клеточных мембранах. Это открытие предполагает, что при приеме в дозах, превышающих одобренные, и/или в течение длительного времени, эти рецептурные NSAID и другие препараты, влияющие на мембрану, могут вызывать широкий спектр нежелательных побочных эффектов.

С положительной стороны, работа закладывает основу для теста, который разработчики лекарств могут использовать, чтобы прогнозировать и, возможно, избегать этих побочных эффектов в новых препаратах. Результаты будут опубликованы онлайн в журнале Cell Reports 21 августа.

Исследование началось с изучения роли клеточной мембраны в активности группы "клеточных ножниц", встроенных в нее, — ромбовидных протеаз. Эти ферменты разрезают белки, что может запускать сигналы или приводить к деградации белков. Ранее было установлено, что ромбовидные протеазы распознают "клиентов" для разрезания по их структурной нестабильности.

Ученые изменили физические свойства мембраны — "среды обитания" ферментов — с помощью химикатов, делающих мембраны более гибкими или искажающих их форму. В результате ромбовидные протеазы начали разрезать белки, которые в норме не трогают, такие как предшественник амилоидного белка (APP) и сигнальный белок Delta, продолжая при этом работать со своими стандартными "клиентами". Это указывает на потерю ферментами способности к дискриминации.

Учитывая, что многие лекарства попадают в клеточную мембрану, исследователи оценили влияние на ромбовидные протеазы некоторых рецептурных NSAID, таких как флурбипрофен, индометацин и сулиндак. Эти препараты в высоких концентрациях (сопоставимых с уровнями в крови пациентов при приеме по назначению) заставили протеазы снова разрезать "неклиентов" (APP и Delta), как и мембрано-изменяющие химикаты.

В отличие от них, безрецептурные NSAID (аспирин, ибупрофен, напроксен) практически не расширяли спектр разрезаемых белков.

Прямые тесты с использованием прибора, измеряющего температуры плавления, подтвердили: те же рецептурные NSAID, которые снижали температуру плавления мембраны (делая ее более гибкой), и вызывали неспецифическое разрезание белков ромбовидными протеазами.

Это открытие предполагает, что некоторые побочные эффекты NSAID могут быть вызваны их влиянием на мембрану и ее ферменты. Результаты также служат предостережением для разработчиков лекарств, нацеливающих новые препараты на мембрану или планирующих увеличить дозировку уже одобренных средств.

Одним из преимуществ исследования является метод, который теперь можно использовать для тестирования новых препаратов на предмет мембрано-изменяющих эффектов. Ромбовидные протеазы могут служить индикаторами возможного влияния лекарства на мембрану и ее ферменты.