Ученые раскрыли структурные секреты противоэпилептических препаратов
Исследователи RIKEN обнаружили, как структура препаратов для лечения эпилепсии позволяет им взаимодействовать с ключевым белком в синапсах — соединениях нейронов. Эти знания могут помочь в разработке более эффективных лекарств.
Эпилепсия — это заболевание мозга, вызывающее повторяющиеся приступы, которые могут возникать без предупреждения. По оценкам, им страдает от 0,5% до 1% населения.
Для лечения этого неврологического расстройства существуют эффективные препараты, включая леветирацетам и бриварацетам. Однако точный механизм их действия до сих пор неизвестен.
Оба препарата воздействуют на белок, находящийся в синаптических везикулах — мембранных пузырьках, которые хранят и высвобождают нейромедиаторы на концах нейронов. Этот белок известен как синаптический везикулярный гликопротеин 2A (SV2A).
«Точная функция SV2A неизвестна, хотя он, несомненно, играет ключевую роль в синаптической передаче», — отмечает Ацуси Ямагата из Центра динамических исследований биосистем RIKEN.
Интересно, что SV2A также является рецептором для высокотоксичного ботулинического нейротоксина. Это одно из самых смертоносных известных веществ, способное убить взрослого человека в количестве всего в несколько сотен нанограмм. Однако его также широко используют в косметических и терапевтических целях, включая лечение нервно-мышечных расстройств, хронической боли и заболеваний ЖКТ.
С помощью криоэлектронной микроскопии Ямагата и его коллеги определили структуры леветирацетама и бриварацетама в связанном с SV2A состоянии, как в присутствии ботулинического нейротоксина, так и в его отсутствии. Работа опубликована в журнале Nature Communications.
Хотя точная функция SV2A все еще остается неясной, результаты позволяют предположить, что SV2A может действовать как мембранный транспортер, а леветирацетам и бриварацетам могут ингибировать эту функцию.
Понимание структуры «предоставляет косвенные доказательства того, что SV2A функционирует как мембранный транспортер», — отмечает Ямагата. — «Эта функция может быть очень важна для понимания эпилепсии, вызванной генетическими мутациями SV2A».
Получить высококачественную структуру SV2A с помощью криоэлектронной микроскопии сложно, поскольку белок довольно мал. Однако ботулинический нейротоксин неожиданно помог в этом отношении.
«К счастью для нас, когда мы присоединили рецептор-связывающий домен ботулинического нейротоксина к SV2A, мы смогли использовать его в качестве маркера для анализа изображений криоэлектронной микроскопии», — объясняет Ямагата. — «Это позволило нам более точно выравнивать изображения частиц SV2A и определить высокоразрешающую структуру методом криоэлектронной микроскопии».
Ямагата и его команда планируют продолжить эту работу. «Сейчас мы пытаемся определить структуру SV2A в комплексе с полноразмерным ботулотоксином. Это может помочь нам понять, как нейротоксин функционирует в синапсах», — говорит Ямагата. — «Мы также надеемся выяснить точную функцию SV2A, хотя это очень сложная задача».