Учёные обнаружили стабильный промежуточный продукт рецептора серотонина
Новое исследование, опубликованное в The EMBO Journal, указывает на новые потенциальные стратегии лечения психических и желудочно-кишечных расстройств, которые плохо поддаются терапии существующими препаратами. Доктор Бьянка Интроини и её коллеги из лаборатории In Situ структурной биологии профессора Миши Кудряшева идентифицировали стабильную промежуточную форму пентамерного серотонин-зависимого рецептора 5-HT3A — мембранного белка клетки.
Способность исследователей идентифицировать такую структуру является исключительной, отмечает Кудряшев, поскольку промежуточные продукты сборки мембранных белков печально известны сложностью их очистки. Промежуточная форма может служить новой мишенью для лекарств.
Серотонин хорошо известен как нейромедиатор, модулирующий нейронную активность и различные нейропсихологические процессы. Препараты, нацеленные на рецепторы серотонина, широко используются в психиатрии и неврологии. Их также назначают пациентам для облегчения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией и радиотерапией. Однако эти препараты часто имеют побочные эффекты, ограничивающие их применение.
Из семи известных рецепторов серотонина только 5-HT3A является ионным каналом — трансмембранными порами, которые действуют как привратники и позволяют избранным ионам проходить через клеточные мембраны. Клетки с ионными каналами 5-HT3A находятся в стволе головного мозга и желудочно-кишечном тракте. Они являются частью цепи, регулирующей движение пищи по кишечнику, передачу сенсорной информации и запуск рвотного рефлекса.
Изучение структуры рецепторов серотонина
Живые клетки окружены мембранами. Многие мембраны содержат белки, участвующие в передаче сигналов и транспорте веществ. Таким образом, мембранные белки важны для поддержания здоровья клеток, а нарушения их функции связаны со многими заболеваниями.
Мембранные белки могут быть мультимерными, когда несколько копий одной молекулы собираются в конечную функциональную структуру. Синтез и сборка мультимерных мембранных белков происходит глубоко внутри клеток, что затрудняет изучение промежуточных продуктов этого процесса.
В течение нескольких лет лаборатория Кудряшева исследовала на атомном уровне, как ионный канал рецептора серотонина открывается и закрывается в ответ на связывание серотонина. Для изучения структуры белка исследовательская группа использует криоэлектронную микроскопию — метод, позволяющий визуализировать тонкий слой замороженных белков или клеток с помощью электронов.
Не канонические пять субъединиц
Изучая структуру рецептора 5-HT3A, доктор Интроини обнаружила, что некоторые молекулы состоят из четырёх субъединиц, связанных в тетрамерный комплекс, вместо канонических пяти.
«Это было любопытно, — говорит доктор Интроини, — потому что рецепторы Cys-loop состоят из пяти белковых субъединиц». Пять субъединиц обычно собираются в пентамерный комплекс.
Для более глубокого понимания функции тетрамеров исследователи объединились с учёными из The Research Center for Computer-aided Drug Discovery в Институте биомедицины и биотехнологии в Шэньчжэне, Китай. Используя компьютерное моделирование, они предположили, что тетрамер является промежуточной структурой, которая обрабатывается для получения конечной пентамерной структуры.
Интересно, что тетрамеры существуют в двух различных формах. Одна имеет частично открытый внеклеточный домен, который, как показали эксперименты по моделированию молекулярной динамики, позволяет вставить пятую субъединицу, объясняет Кудряшев, что служит доказательством того, что тетрамер действительно представляет собой промежуточную молекулу.
«Эта публикация не только углубляет наше понимание синтеза и сборки этих белков и других мультимерных белков в мембранах, — говорит Кудряшев, — но также предлагает потенциальную альтернативную стратегию регулирования уровня серотонина в клетках путём воздействия на этот промежуточный белок».