Технология предсказания белков дает точные результаты для эффективного поиска лучших кандидатов в лекарства

Искусственный интеллект (ИИ) находит множество применений в здравоохранении: от анализа медицинских изображений до оптимизации клинических испытаний и даже помощи в открытии лекарств.

Система ИИ AlphaFold2, предсказывающая структуры белков, позволила ученым идентифицировать и создавать почти бесконечное число кандидатов в лекарства для лечения нейропсихиатрических расстройств. Однако недавние исследования поставили под сомнение точность AlphaFold2 в моделировании сайтов связывания лигандов — областей на белках, к которым присоединяются лекарства, запуская сигналы внутри клеток для терапевтического эффекта или возможных побочных действий.

В новой статье, опубликованной в Science, Брайан Рот, доктор медицины и философии, и его коллеги из UCSF, Стэнфорда и Гарварда определили, что AlphaFold2 может давать точные результаты для структур связывания лигандов, даже когда у технологии нет исходных данных для работы.

"Наши результаты показывают, что структуры AF2 могут быть полезны для открытия лекарств. При почти бесконечном числе возможностей создать препараты, которые поражают нужную мишень для лечения болезни, такой инструмент ИИ может оказаться бесценным", — сказал Рот, старший автор исследования.

AlphaFold2 и проспективное моделирование

AlphaFold2 работает, используя обширную базу данных известных белков для создания моделей белковых структур. Затем он может моделировать, как различные молекулярные соединения (кандидаты в лекарства) связываются с сайтами белка и производят желаемые эффекты. Исследователи могут использовать полученные комбинации для лучшего понимания взаимодействий белков и создания новых кандидатов.

Чтобы определить точность AlphaFold2, исследователям нужно было сравнить результаты ретроспективного и проспективного исследования. Ретроспективное исследование предполагает, что ученые "скармливают" программе соединения, о которых уже известно, что они связываются с рецептором. Проспективное же исследование требует использовать технологию как чистый лист, а затем предоставить ИИ информацию о соединениях, которые могут или не могут взаимодействовать с рецептором.

Для исследования использовали два белка: сигма-2 и 5-HT_2A. Эти белки, принадлежащие к двум разным семействам, важны для клеточной коммуникации и связаны с нейропсихиатрическими состояниями, такими как болезнь Альцгеймера и шизофрения. Серотониновый рецептор 5-HT_2A также является основной мишенью психоделических препаратов, которые показывают потенциал для лечения многих нейропсихиатрических расстройств.

Эти белки были выбраны потому, что у AlphaFold2 не было предварительной информации о сигма-2 и 5-HT_2A или о соединениях, которые могут с ними связываться. По сути, технологии дали два белка, на которых она не обучалась, — "чистый лист".

Исследователи загрузили в систему AlphaFold структуры белков сигма-2 и 5-HT_2A, создав прогнозную модель. Затем они получили физические модели этих двух белков, созданные с помощью сложной микроскопии и рентгеновской кристаллографии. После этого к экспериментальным моделям и моделям AlphaFold2 было "прицельно" подобрано до 1,6 миллиарда потенциальных лекарств. Интересно, что каждая модель дала разный результат по кандидатам.

Успешные показатели "попадания"

Несмотря на разные результаты, модели показали большой потенциал для открытия лекарств. Исследователи определили, что доля соединений, которые фактически изменяли активность белка для каждой из моделей, составила около 50% для рецептора сигма-2 и 20% для рецептора 5-HT_2A. Результат выше 5% считается исключительным.

Из сотен миллионов потенциальных комбинаций 54% взаимодействий "лекарство-белок" с использованием моделей белка сигма-2 от AlphaFold2 были успешно активированы через связанный кандидат в лекарства. Экспериментальная модель для сигма-2 дала схожие результаты с успешностью 51%.

"Эта работа была бы невозможна без сотрудничества нескольких ведущих экспертов из UCSF, Стэнфорда, Гарварда и UNC-Chapel Hill. В дальнейшем мы проверим, применимы ли эти результаты к другим терапевтическим мишеням и классам мишеней", — сказал Рот.