Анализ потенциала AlphaFold в разработке лекарств

Разработка новых антибиотиков за последние десятилетия почти остановилась из-за дороговизны и длительности традиционных методов скрининга. Вычислительные модели предлагают более быстрый и дешёвый путь.

Исследование MIT показало потенциал и ограничения одного из таких подходов. Учёные проверили, могут ли существующие модели, использующие структуры белков, сгенерированные ИИ-программой AlphaFold, точно предсказывать взаимодействия бактериальных белков с антибактериальными соединениями. Это позволило бы проводить масштабный скрининг новых соединений против ранее неиспользуемых мишеней, что критически важно для борьбы с устойчивостью к антибиотикам.

Однако команда под руководством Джеймса Коллинза (James Collins) из MIT обнаружила, что текущие модели для этой цели работают плохо. Их прогнозы были немногим лучше случайного угадывания.

"Прорывы вроде AlphaFold расширяют возможности для in silico разработки лекарств, но эти достижения должны быть дополнены прогрессом в других аспектах моделирования", — говорит Коллинз.

В ходе исследования учёным удалось улучшить производительность таких моделей (молекулярного докинга) с помощью машинного обучения для уточнения результатов. Но для полного использования потенциала структур от AlphaFold необходимы дальнейшие улучшения.

Исследование опубликовано в журнале Molecular Systems Biology.

Молекулярные взаимодействия

Исследование является частью проекта Antibiotics-AI Project, целью которого является открытие новых антибиотиков с помощью ИИ.

Учёные решили проверить, можно ли использовать структуры AlphaFold для поиска лекарств. Они изучили взаимодействия 296 важных белков E. coli с 218 антибактериальными соединениями, включая антибиотики вроде тетрациклинов.

Для анализа использовалось моделирование молекулярного докинга, которое предсказывает силу связывания молекул на основе их формы и физических свойств. Хотя этот метод успешен для скрининга многих соединений против одной мишени, в данном случае (много соединений против многих мишеней) его точность оказалась низкой.

Сравнение предсказаний модели с реальными лабораторными данными для 12 основных белков показало, что уровень ложноположительных результатов был сопоставим с уровнем истинно положительных. Модель не могла последовательно выявлять реальные взаимодействия.

Оценка по метрике auROC также показала плохой результат — около 0.5, что соответствует случайному угадыванию. Аналогичные результаты были получены и при использовании экспериментально определённых структур белков вместо предсказанных AlphaFold.

"AlphaFold показывает результаты, примерно сопоставимые с экспериментальными структурами, но нам нужно значительно улучшить модели молекулярного докинга, чтобы эффективно использовать AlphaFold в открытии лекарств", — отмечает Коллинз.

Улучшение предсказаний

Одной из возможных причин низкой точности является то, что в модель загружаются статические структуры белков, тогда как в биологических системах белки гибки и меняют конформации.

Чтобы повысить успешность моделирования, исследователи пропустили предсказания через четыре дополнительные модели машинного обучения. Эти модели обучаются на данных о взаимодействиях молекул и учитывают не только форму, но и химико-физические свойства.

"Модели машинного обучения учатся на известных взаимодействиях и используют эту информацию для переоценки предсказаний докинга. Мы обнаружили, что такая фильтрация позволяет повысить соотношение истинно положительных к ложноположительным результатам", — говорит Феликс Вонг (Felix Wong).

Для успешного применения этого подхода в поиске новых лекарств требуются дальнейшие улучшения. Один из путей — обучение моделей на большем объёме данных, включая биофизические и биохимические свойства белков, их различные конформации и влияние этих особенностей на связывание.

С дальнейшим прогрессом учёные надеются использовать силу ИИ-структур для открытия не только антибиотиков, но и лекарств от рака и других болезней.

"Мы оптимистичны: с улучшением подходов к моделированию и ростом вычислительных мощностей эти техники станут важнее в разработке лекарств. Однако нам ещё далеко до реализации полного потенциала in silico открытия лекарств", — заключает Коллинз.