Подавление гена Pcsk9 снижает холестерин у мышей

В исследовании на мышах, опубликованном в Nature, продемонстрировано долговременное подавление гена, контролирующего уровень холестерина, без постоянного редактирования генома.

Эффект от целевого эпигенетического сайленсинга — изменения функции гена без прямых изменений в последовательности ДНК — сохранялся у мышей почти год и приводил к снижению циркулирующего холестерина. Результаты показывают потенциал этого подхода для лечения заболеваний.

Эпигеномное редактирование — привлекательная альтернатива геномному, так как модифицирует химические группы на ДНК, не меняя генетическую последовательность. Однако достичь устойчивого подавления целевых генов было сложно.

Анджело Ломбардо и его коллеги из Милана (Италия) описали подход для сайленсинга гена Pcsk9. Этот ген кодирует белок, который способствует деградации рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП, форма холестерина).

Учёные протестировали различные платформы для связывания с ДНК и обнаружили, что наилучшие результаты обеспечивают цинк-пальцевые белки. Затем они использовали липидные наночастицы для доставки эпигенетического редакционного комплекса в кровоток мышей, откуда наночастицы попадали в печень.

Однократное введение эпигенетических модификаторов привело к эффективному и долговременному подавлению гена Pcsk9 у мышей. Уровень циркулирующего белка PCSK9 снизился почти вдвое, и эффект сохранялся до 330 дней (до конца эксперимента). Дальнейшая оптимизация подхода позволила снизить уровень PCSK9 на до 75%, что сопоставимо с результатами обычного генного редактирования.

Авторы отмечают, что эти результаты — доказательство принципа, требующее дальнейших исследований. Они предполагают, что их платформа может лечь в основу для разработки терапевтических средств на основе эпигенетического сайленсинга.