Потенциальный новый способ ограничить распространение устойчивости к антибиотикам
Ученые из EMBL раскрыли молекулярную основу ключевого механизма переноса устойчивости к антибиотикам и разработали концепцию его блокировки. Результаты опубликованы в Cell.
Прыгающая ДНК: переносчик устойчивости
Одним из главных факторов распространения устойчивости между бактериями являются транспозоны — «прыгающие» генетические элементы, способные автономно менять положение в геноме. При переносе они могут захватывать с собой гены устойчивости к антибиотикам.
Исследовательская группа EMBL впервые получила кристаллическую структуру белково-ДНК комплекса (транспозазы), который встраивает транспозоны с генами устойчивости в геном бактерии-реципиента.
Ключевые открытия:
- Транспозаза имеет необычную форму, позволяющую ей связываться с ДНК в неактивном состоянии. Это предотвращает преждевременное расщепление и уничтожение транспозона до момента встраивания гена в новый геном.
- Эта же форма белка заставляет ДНК транспозона раскручиваться и расплетаться. «Если вы хотите разрезать канат или провод, это гораздо проще сделать, если вы сначала раскрутите и ослабите его. То же самое и с ДНК», — поясняет руководитель исследования Оршойя Барабаш.
- Расплетание ДНК облегчает её разрезание и вставку, позволяя транспозону встраивать свой «груз» устойчивости во множество мест в геномах чрезвычайно широкого спектра бактерий.
Стратегии для блокировки распространения устойчивости
На основе полученной структуры ученые разработали и представили proof-of-principle для двух стратегий блокировки переноса транспозонов.
- Блокировка белка: С помощью специально разработанного пептида (короткой цепи аминокислот) предотвращается переход транспозазы в активную конформацию.
- Блокировка ДНК: Используется ДНК-мимик, который связывается с открытым участком в транспозоне, блокируя замену цепей ДНК, необходимую для переноса устойчивости.
«Мы полагаем, что эти особенности широко представлены именно в прыгающих ДНК-элементах, но не в родственных клеточных системах. Таким образом, мы можем нацелиться только на нужные бактерии, а не на множество полезных бактерий в нашем организме и окружающей среде», — говорит Барабаш.
Работа проведена in vitro. В дальнейшем исследователи планируют изучить механизмы переноса в реальных условиях и протестировать стратегии блокировки как в лаборатории, так и в клинике.