Модели метаболизма объясняют, почему при болезни Альцгеймера одни типы нейронов гибнут первыми

Биоинженеры из Калифорнийского университета в Сан-Диего разработали объяснение, почему при болезни Альцгеймера одни типы нейронов гибнут раньше других. Эти выводы, опубликованные в журнале Nature Biotechnology 21 ноября, основаны на детальных моделях энергетического метаболизма мозга.

Исследование демонстрирует, как фундаментальные знания о человеческом метаболизме можно получить с помощью компьютерных моделей, объединяющих большие геномные и протеомные наборы данных с информацией из биохимических исследований.

Почему одни нейроны гибнут первыми

В мозге пациентов с болезнью Альцгеймера такие клетки, как глутаматергические и холинергические нейроны, гибнут в большом количестве уже на умеренных стадиях болезни, в то время как ГАМКергические нейроны относительно не затронуты до более поздних стадий.

Исследователи построили вычислительные модели, описывающие метаболические взаимодействия между каждым из трёх типов нейронов и связанными с ними астроцитами. Затем в моделях "отключили" ген α-кетоглутарата, который, как известно, повреждается у пациентов с болезнью Альцгеймера.

Результаты моделей согласовались с клиническими данными. При нарушении работы фермента α-кетоглутарата в моделях холинергических и глутаматергических нейронов их метаболическая активность падала, что приводило к гибели клеток. Однако ГАМКергические нейроны не показали никакого эффекта.

Анализ моделей привёл исследователей к биохимическим путям, которые позволяли ГАМКергическим нейронам оставаться относительно незатронутыми. Был обнаружен специфичный для ГАМК фермент — глутаматдекарбоксилаза.

Когда исследователи добавили этот фермент в модели других типов нейронов, их метаболическая активность также улучшилась. Таким образом, модель позволила идентифицировать ген и его вклад в работу всей клетки, что потенциально может продлить жизнь определённых клеток при болезни Альцгеймера.

Моделирование метаболических взаимодействий

Новая работа использует исследование мозга при болезни Альцгеймера как пример того, как строить модели метаболизма, которые учитывают микроокружение ткани и метаболические взаимодействия между конкретными типами клеток.

Модели для каждого типа клеток можно представить как схему с определёнными входами и выходами. Например, сахара, такие как глюкоза, являются входами, а модели детализируют, как эти входы используются для построения частей клетки и секреции побочных продуктов на выходе.

Когда модели для нескольких клеток объединяются, можно получить дополнительную информацию, поскольку входы и выходы каждой модели начинают влиять на другие клетки.

Подобные подходы можно использовать для выявления потенциальных побочных эффектов лекарств, получения информации о прогрессировании заболевания и создания новых инструментов для изучения биологических механизмов в широком спектре человеческих тканей и типов клеток.