Новый подход к оценке нанотоксичности: от in vivo к in silico
Проект MODERN разрабатывает новый подход к оценке воздействия наночастиц на здоровье человека и окружающую среду. Он опирается на вычислительные методы для характеристики структуры наночастиц и in silico модели для оценки их эффектов, что может сократить потребность в тестировании на животных.
Рынок нанотехнологий, по прогнозам, достигнет 75,8 млрд долларов США (65,8 млрд евро) к 2020 году. Инженерные наночастицы (eNPs) уже широко используются в косметике, красках и электронике, но их долгосрочное воздействие на биологические системы изучено недостаточно.
Текущее состояние оценки токсичности в ЕС
ЕС прилагает значительные усилия для определения научных принципов тестирования наноматериалов in vitro и in vivo. Однако разнообразие наноматериалов делает их исчерпывающее тестирование сложной задачей. Развитие методов высокопроизводительного скрининга и инструментов in silico (как в проекте MODERN) должно предоставить эффективные альтернативы.
Проблема зависимости от тестов на животных
Основная причина reliance on animal testing — текущие анализы in vitro и инструменты in silico ещё не считаются достаточно надёжными для оценки нанотоксичности. Ключевые проблемы:
- Работа с «биологическим шумом» (вариабельностью данных) в высокопроизводительных анализах in vitro.
- Нехватка крупных баз данных высококачественных экспериментальных данных для разработки и валидации прогностических инструментов in silico.
Подход и достижения проекта MODERN
MODERN разрабатывает инструменты in silico, используя комплексный подход, который объединяет различные типы информации в рамках конкретных путей неблагоприятных исходов (Adverse Outcome Pathways), с фокусом на эффектах, вызванных окислительным стрессом.
Ключевые достижения:
- Разработаны новые методологии расчёта размерно-зависимых нанодескрипторов с использованием квантовой химии и методов молекулярного моделирования.
- Созданы модели нано-(Q)SAR на основе разработанных дескрипторов для ряда эко-токсикологических конечных точек у разных видов (простейшие, водоросли, бактерии).
- Разработана новая методология нормализации omics-данных для выявления активности генов и путей при низких концентрациях (реалистичные условия воздействия).
- Созданы и валидированы модели для прогнозирования взаимодействия наночастиц с клетками на основе состава их белковой короны (protein corona).
- Повышается точность моделей за счёт идентификации однородных категорий наночастиц и разработки локальных моделей для каждой категории.
Ограничения и перспективы моделей
Интеграция различных типов информации о наночастицах (физико-химические свойства, структурные особенности, профили биоактивности) фундаментальна для создания инструментов in silico, пригодных для оценки рисков.
Однако из-за значительного недостатка (публичной) информации о токсичности наночастиц текущие модели можно использовать только как инструменты предварительного скрининга, указывающие на потенциальные неблагоприятные эффекты. Для подтверждения токсикологических последствий необходимы дальнейшие тесты in vitro (и, возможно, in vivo).
Будущее тестирования на животных
В настоящее время тестирование in vivo необходимо для обеспечения безопасности продуктов нанотехнологий, особенно в медицинских приложениях. Однако развитие более надёжных анализов in vitro в сочетании с прогностическими инструментами in silico может значительно сократить количество используемых животных.
В будущем, с ростом вычислительной мощности и улучшением понимания механизмов нано-био взаимодействий, появятся возможности для точного моделирования этих взаимодействий, что потенциально позволит полностью отказаться от тестов на животных.
Выводы и оставшиеся задачи
Главные уроки проекта:
- Понимание и возможности моделирования нанотоксичности всё ещё далеки от уровня, достигнутого для химической токсичности.
- Значительный недостаток знаний о механизмах и способах действия нанотоксичности.
- Объём данных для разработки и, что важнее, валидации моделей очень ограничен по сравнению с данными по химическим веществам.
Текущие задачи проекта (до завершения в декабре):
- Оценка прогностической способности дескрипторов, полученных методами квантовой химии и молекулярного моделирования, для наночастиц оксидов металлов.
- Уточнение вычислительных методов для включения структурных изменений, таких как легирование металлами.
- Использование информации от категоризации наночастиц для разработки ансамблевых моделей нанотоксичности на основе коллекции локально настроенных нано-QSAR.
- Использование этих моделей для создания инструментов ранжирования опасности и предварительной оценки риска наноматериалов.