Метод идентифицирует мутации, вызывающие генетические заболевания

Впервые новый вычислительный метод позволяет исследователям определить, какие именно молекулярные механизмы нарушаются генетическими мутациями в белках, ведущими к заболеванию. Этот метод можно применить к любому генетическому заболеванию.

Хотя исследователи составили длинные списки связанных с болезнями генов и их мутаций, у них мало информации, связывающей гены и мутации с тем, как они влияют на функции экспрессируемых этими генами белков. Согласно исследованию, опубликованному в журнале Nature Biotechnology, специфические области на поверхностях белков взаимодействуют с другими белками, и когда такие интерфейсные области мутируют, это может нарушить белок-белковые взаимодействия и привести к заболеванию.

Цель — найти мутации, которые вызывают такие заболевания, как рак и другие сложные генетические болезни, — сказал Хайюань Ю, старший автор статьи. Сицзюань Ван, постдок в лаборатории Ю, является ведущим автором.

Метод использует масштабные базы данных, включающие более 50 000 белковых структур, тысячи белок-белковых взаимодействий и 3 949 генов заболеваний, связанных с 3 453 болезнями.

Вычислительный анализ генов, связанных с заболеваниями, и их мутаций показывает в 3D расположение изменений на белках, основанных на этих мутациях и генах. Хотя результаты являются вычислительными и основаны на вероятностях, исследователи провели физические эксперименты в нескольких случаях, которые полностью подтвердили вычислительный анализ.

Проблема в том, что современные крупномасштабные проекты по секвенированию генома и полногеномные ассоциативные исследования могут выявить множество мутаций для каждого гена заболевания или для каждой болезни. «Если мутации обогащены на интерфейсе взаимодействия белка [областях, где белки взаимодействуют с другими белками], то они с большей вероятностью являются драйверами заболевания», — пояснил Ю. Комбинируя известные знания о генах, мутациях и белковых структурах, «это очень хороший метод для определения драйверных мутаций, который позволяет нам сказать: нам следует сосредоточиться на этих мутациях, а не на тех».

Например, при анализе колоректального рака Ю и коллеги обнаружили, что из девяти генетических мутаций, влияющих на два белка, участвующих в репарации ДНК, три мутации проявились в интерфейсных областях этих двух белков. «Если они находятся на интерфейсе, они с большей вероятностью являются драйверами заболевания», — сказал Ю. «Затем мы провели эксперименты, которые полностью подтвердили вычислительный анализ», — добавил он.

Метод может быть применен к любому заболеванию, мутации и белку.

Соавторами являются исследователи из Weill Cornell Medical College в Нью-Йорке и Маастрихтского университета в Нидерландах.

Исследование финансировалось стартовым фондом Корнеллского университета для Ю и грантами Национальных институтов здравоохранения (NIH), присужденными Weill Cornell Medical College.