Химические соединения морских губок и их синтетические аналоги используют человеческий фермент для уничтожения клеток

Исследование, опубликованное в eLife, показывает, что человеческий фермент превращает химические соединения, производимые морскими губками, и родственные синтетические производные в вещества, убивающие клетки.

Это открытие предполагает, что можно разработать новые методы лечения рака или бактериальных инфекций, используя этот фермент и аналогичные природные или биоинспирированные соединения.

Фармацевтические компании изучают соединения, производимые морскими губками, как потенциальные противораковые терапии с 1950-х годов, когда учёные обнаружили, что одно такое соединение эффективно лечит определённый тип рака крови.

Среди природных продуктов, выделенных из морских видов с потенциальными лекарственными свойствами, особое химическое соединение, происходящее от морских губок, обладает уникальной структурой. Эта структура сочетает спиртовую и ацетиленовую функции на липидном каркасе, образуя так называемые липидные алкинилкарбинолы, давно известные своей способностью убивать клетки.

Чтобы изучить механизмы их действия, исследователи сосредоточились на наиболее мощных синтетических производных — диалкинилкарбинолах, которые могут быть в ~1000 раз активнее своих природных аналогов. Команда провела скрининг гаплоидных клеток человека на мутации, делающие их устойчивыми к диалкинилкарбинолам. Они обнаружили, что мутации в гене, связанном с человеческим ферментом HSD17B11, постоянно делали эти соединения безвредными для клеток.

Серия экспериментов показала, что фермент HSD17B11 превращает диалкинилкарбинолы в активную форму, которая затем связывается с множеством белков, участвующих в «механизмах контроля качества» клеточных белков. В результате в клетках накапливаются дефектные белки, что в конечном итоге убивает их.

Далее команда проверила способность этого активированного HSD17B11 химического соединения убивать раковые клетки 15 различных типов. Оно оказалось особенно эффективным против редкого типа детского рака костей — остеосаркомы. При этом раковые клетки, лишённые фермента HSD17B11, выживали при воздействии соединения.

HSD17B11 — лишь один член большого семейства ферментов, называемых короткоцепочечными дегидрогеназами/редуктазами (SDR), с более чем 500 000 представителей, обнаруженных во всех живых организмах. Чтобы использовать открытый механизм, команда разработала новые химические соединения, которые специфически превращались в убивающие клетки вещества другими ферментами SDR, демонстрируя способность этих химикатов избирательно убивать клетки или организмы, экспрессирующие определённый SDR.

Это открытие выявляет неиспользованный инструментарий природных и синтетических химических соединений, которые могут быть превращены широко распространёнными ферментами в потенциально полезные лекарства.