Поиск молекулярного "клея" для таргетного контроля заболеваний

В клетках есть белки, которые выполняют работу, и белки, которые их регулируют. Последние подавляют или усиливают активность в зависимости от необходимости. Однако при многих заболеваниях, например, раке, в клетке возникает настолько сильная гиперактивность, что регуляторные белки уже не справляются. Исследователи из Технологического университета Эйндховена в 2019 году разработали своего рода молекулярный "клей", который помогает регулятору быстрее подавлять активность. Теперь эта техника была усовершенствована, и учёные обнаружили совершенно неожиданный способ поиска новых молекул, "склеивающих" белки. Это открывает перспективы для разработки лекарств от рака, диабета или муковисцидоза. Результаты были опубликованы на прошлой неделе в Nature Communications.

Гиперактивные белки — причина многих болезней. Обычно врачи борются с ними напрямую, направляя ингибирующий препарат на гиперактивный белок. Но это работает не для всех заболеваний: лекарство иногда подавляет не только больные, но и здоровые белки. Поэтому исследователи искали другие способы подавления гиперактивных белков, не затрагивая здоровые.

Логичный путь — использование регуляторных белков, чья естественная функция — подавлять гиперактивность в клетке. Если усилить их ингибирующую способность, как будто увеличив громкость, можно найти более естественный и эффективный способ подавления гиперактивных белков. Над этим вопросом работают исследователи TU/e Элайн Сибсма и Эмира Виссер из Института сложных молекулярных систем.

Ключ и замок

Подавление или усиление активности в клетках происходит, когда регуляторный белок связывается с процессным белком, который нуждается в регуляции, образуя комплекс. Сибсма: "Форма двух белков и место их связывания создают своего рода полость между ними. Именно эти полости интересны для целевой доставки лекарств. Они очень специфичны; сайты связывания в полости уникальны для каждого комплекса двух белков. Для нас это химические "ручки", на которые мы нацеливаем новое лекарство".

Это знакомый механизм в клетке: полости в белковых комплексах связываются малыми сигнальными молекулами. Они действуют как ингибиторы, предотвращающие связывание других белков, или как стабилизаторы, делающие комплекс намного стабильнее — именно этого и хотят добиться исследователи. Такой стабилизатор действует как молекулярный "клей", который склеивает два белка, чтобы они лучше взаимодействовали. В результате регуляторный белок получает гораздо больше возможностей для подавления процессного белка. Таким образом, "непослушный" болезнетворный белок можно мощно скорректировать естественным путём.

Виссер объясняет: "Мы хотим создавать новые стабилизаторы, но делать их настолько уникальными, чтобы они подходили только к одному комплексу. Суть в том, чтобы найти частицу, которая точно вписывается в эту конкретную полость, как ключ в замок. Зная, как это сделать, можно искать подходящую полость для каждого заболевания и разрабатывать для неё очень специфичную молекулу".

Стабилизатор против ингибитора

В 2019 году исследователи опубликовали молекулу-"клей", которая действительно точно вписывается в полость такого белкового комплекса. В результате связь с регуляторным белком стала в 40 раз прочнее, чем без "клея". Сибсма: "Теперь, когда мы доказали, что наша гипотеза работает, мы могли искать новые способы поиска химических отправных точек для молекул-"клея". Мы начали этот поиск с набора виртуальных молекул, а затем начали их дорабатывать, чтобы получить точное соответствие нужному комплексу".

Однако случайно исследователи обнаружили, что одна из самых многообещающих молекул — это известный ингибитор, который предотвращает нормальное связывание белков с регуляторным белком. Это означало, что можно выбирать из гораздо большего пула возможных молекул. Виссер: "Мы раньше об этом не думали, потому что не хотим свойств ингибиторов, а именно — чтобы никакой другой белок больше не мог связываться".

Однако после множества модификаций молекулы-ингибитора исследователям удалось превратить нежелательные свойства в желаемые. "Мы, по сути, превращаем ингибитор в стабилизатор", — поясняет Сибсма. Исследователи опасались, что новая молекула будет недостаточно специфичной и будет действовать на несколько белковых комплексов, но после обширной экспериментальной работы это не подтвердилось. Таким образом, учёные обнаружили совершенно новый пул молекул, которые можно использовать в качестве отправной точки для их молекулярного "клея".

Диабет, муковисцидоз и рак

Следующий шаг — тестирование новых молекул в клетке. В конечном итоге исследователи надеются создать платформу, на которой можно будет применять найденный метод ко многим различным заболеваниям в будущем. Они рассматривают, например, метаболические заболевания, такие как диабет, нейродегенеративные заболевания, муковисцидоз и различные виды рака. Сибсма заключает: "Это все заболевания, вызванные "непослушными" белками, и они настолько сложны, что прямое ингибирование часто бывает недостаточно селективным".

Результаты были опубликованы 7 августа в журнале Nature Communications под заголовком "Structure-based evolution of a promiscuous inhibitor to a selective stabilizer of protein-protein interactions."