Как одна молекула превращает один тип иммунных клеток в другой

Достаточно одной молекулы, чтобы перепрограммировать В-лимфоцит, производящий антитела, в макрофаг-мусорщика. Это превращение возможно, как показывают новые данные, потому что молекула (транскрипционный фактор C/EBPα) «закорачивает» клетки, заставляя их повторно экспрессировать гены, зарезервированные для эмбрионального развития. Результаты опубликованы 30 июля в журнале Stem Cell Reports.

За последние 28 лет исследователи показали, что ряд специализированных типов клеток можно принудительно превратить в другой, но наука о том, как происходит это изменение, всё ещё развивается. Такие трансдифференцировки включают превращение клетки кожи в мышечную клетку (или мышечной клетки в клетку бурого жира) с добавлением всего одного или двух транскрипционных факторов. Это молекулы, которые связываются с ДНК клетки и вызывают экспрессию других генов.

«Долгое время было неясно, может ли принудительное изменение клеточной судьбы путём экспрессии транскрипционных факторов в неправильном типе клеток научить нас чему-то о том, что происходит в норме при физиологической дифференцировке», — говорит старший автор исследования Томас Граф. «Мы обнаружили, что эти два процесса на самом деле удивительно похожи».

На основе экспериментов трансдифференцировка В-клеток происходит, когда C/EBPα связывается с двумя областями ДНК, которые действуют как энхансеры экспрессии генов. Одна из этих областей обычно активна в иммунных клетках, а другая включается только тогда, когда предшественники макрофагов готовы к дифференцировке. Это указывает на то, что слияние этих двух путей энхансеров может заставить В-клетку вести себя как предшественник макрофага, запуская неестественную трансдифференцировку.

«Это многому научило нас в вопросе о том, как транскрипционный фактор может активировать новую программу экспрессии генов (в нашем случае — макрофагов), но оставило нас в неведении относительно другой части уравнения; а именно, как фактор подавляет программу В-клеток, что должно произойти, чтобы трансдифференцировка сработала», — говорит Граф. «Это один из вопросов, на котором мы сейчас сосредоточены».

Граф интересуется этим путём, потому что индуцированная C/EBPα трансдифференцировка В-клеток в макрофаги может превращать как клетки лимфомы, так и лейкемии человека в функциональные, нераковые макрофаги. Он считает, что индуцированная трансдифференцировка может стать терапевтически значимой, если будет найден препарат, способный заменить транскрипционный фактор. Понимание механизмов этого процесса также помогло бы лабораториям по всему миру, которые используют этот подход для генерации клеток «по заказу» в регенеративных целях.