Новая молекула может помочь в лечении генетических заболеваний и ВИЧ
Химики из Техасского университета в Остине создали молекулу, которая настолько эффективно встраивается в двойную спираль ДНК, что может оставаться там до 16 дней, прежде чем ДНК освободится. Это значительно дольше, чем у любой другой известной молекулы.
Это важный шаг на пути к созданию препаратов, способных напрямую воздействовать на "неправильную" ДНК. Такие лекарства стали бы революцией в лечении генетических заболеваний, рака или ретровирусов, таких как ВИЧ, которые встраивают вирусную ДНК непосредственно в ДНК организма.
"Если представить ДНК как винтовую лестницу, — говорит профессор химии Брент Айверсон, — то наша молекула проскальзывает между её ступенями. Её связывание с ДНК можно визуализировать как змею, карабкающуюся по лестнице. Она проходит туда и обратно через центральную часть, располагаясь между ступенями. Попав внутрь, она очень долго не может высвободиться".
Цель исследователей — научиться напрямую включать или выключать определённую последовательность генов.
"Возьмём, к примеру, ВИЧ, — говорит Айверсон. — Мы хотим отследить его, где бы он ни находился в хромосоме, просто "сесть" на него и заставить замолчать. Сейчас мы лечим ВИЧ на гораздо более поздней стадии с помощью таких препаратов, как ингибиторы протеазы, но в конечном итоге ДНК ВИЧ всё ещё остаётся в организме. Наш подход позволил бы заглушить её в самом источнике".
Айверсон, чьи результаты были опубликованы в сентябре в журнале Nature Chemistry, подчёркивает, что перед возможным применением таких методов лечения предстоит преодолеть множество препятствий.
Гипотетический препарат должен уметь проникать в клетки, находить длинную и специфичную последовательность ДНК в нужном участке нашего генома, связываться с ней и оставаться там достаточно долго для терапевтического эффекта.
"Это большие препятствия, но мы преодолели два из них, — говорит Айверсон. — Когда я начинаю презентацию с вопроса: "Может ли ДНК быть высокоспецифичной мишенью для лекарств?" — многие учёные в аудитории считают его абсурдным. К концу моего выступления, после демонстрации наших результатов, он уже не кажется таким уж нелепым".
Для синтеза своей связывающей молекулы Айверсон и его коллеги начали с базовой молекулы нафталинтетракарбонового диамида (NDI), которую его лаборатория изучает уже более десяти лет.
Затем они соединяют блоки NDI, как цепочку из деталей конструктора.
"Синтез для нас довольно прост, — говорит докторант лаборатории Айверсона и соавтор статьи Эми Роден Смит. — Мы можем выращивать цепочки NDI на специальных полимерных шариках. Мы проводим реакции прямо на них, присоединяем фрагменты в нужном порядке и продолжаем растить молекулы, пока не будем готовы их "отрезать". Сейчас этот процесс в основном автоматизирован".
Роден Смит отмечает, что модульная природа этих цепочек NDI и лёгкость их сборки должны значительно помочь в разработке молекул, связывающихся с более длинными и биологически значимыми последовательностями ДНК.
"Большая молекула состоит из маленьких фрагментов, которые связываются с короткими сегментами ДНК, примерно как детали Lego соединяются друг с другом, — объясняет она. — Маленькие фрагменты могут связывать разные последовательности, и мы можем собирать их разными способами, меняя расположение "кирпичиков" Lego. Затем мы ищем последовательности, с которыми они будут связываться".