Инновационная микроскопия раскрывает архитектуру амилоидов и может дать ключ к нейродегенеративным заболеваниям

Агрегаты амилоида-бета (A-beta) — это клубки белков, наиболее известные своей связью с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера. Однако исследователи до сих пор не могли хорошо понять, как A-beta собирается и распадается.

«Поведение A-beta в различных средах, включая человеческий мозг, остается неуловимым», — отмечает Брайан Сан, первый автор статьи. «Существует понимание роста и распада, которое не до конца проработано».

Это может измениться благодаря исследованию, недавно опубликованному в Nano Letters. Впервые Сан и коллеги из лаборатории Мэтью Лью смогли измерить сборки бета-слоев амилоидных фибрилл — основные «балки» белкового конгломерата — в процессе их изменения. Предыдущие исследования с помощью микроскопии высокого разрешения делали лишь статичные снимки.

«Мы хотели изучить именно динамику лежащей в основе структуры A-beta, которая может быть причиной наблюдаемых изменений, а не только изменения общей формы», — пояснил Сан.

Лаборатория Лью разработала новый тип технологии визуализации — микроскопию локализации и ориентации одиночных молекул (SMOLM). Она использует вспышки света от химических зондов, чтобы визуализировать слои пептидов, лежащие в основе Aβ42 (одного из видов пептида A-beta).

SMOLM позволяет увидеть индивидуальную ориентацию лежащих в основе бета-слоев и взаимосвязь между их организацией и общей структурой амилоидного белка.

Несколько способов ремоделирования

Aβ42 постоянно меняется. Теперь, когда лаборатория Лью может проводить такие измерения, они сделали некоторые интуитивно понятные наблюдения и обнаружили сюрпризы в архитектуре амилоида-бета.

Как и ожидалось, стабильные структуры Aβ42, как правило, сохраняют стабильные лежащие в основе бета-слои. Растущие структуры имеют бета-слои, которые становятся более определенными и жесткими по мере роста. Распадающиеся структуры демонстрируют все более неупорядоченные и менее жесткие бета-слои.

Но исследователи также обнаружили, что существует несколько разных способов для структур Aβ42 оставаться стабильными, расти или распадаться.

Например, Aβ42 может расти и распадаться способами, которые сохраняют лежащую в основе структуру:

• Иногда происходит рост, при котором пептиды просто наращиваются, но ориентация бета-слоев не меняется.
• В других случаях Aβ42 подвергается «стабильному распаду»: пептиды уходят, но структура бета-слоев остается.

Наконец, бета-слои Aβ42 иногда реорганизуются и меняют ориентацию без немедленных сопутствующих изменений общей формы. Эти наноструктурные реорганизации могут предрасполагать к будущему крупномасштабному ремоделированию.

«Поскольку SMOLM может отслеживать лежащую в основе организацию Aβ42, а не только его форму, мы можем видеть разные подтипы ремоделирования, которые невидимы для дифракционно-ограниченных методов визуализации, не определяющих ориентацию», — сказал Сан.

Эта работа прокладывает путь для того, чтобы по-настоящему разобраться в архитектуре амилоидов.