Как микроокружение направляет формирование секреторных полостей в трубки с помощью механических сил

Ученые из Сингапура и Франции раскрыли механизм формирования и роста фундаментального типа ткани — эпителиальных трубок. Дефекты в архитектуре этих трубок приводят к таким заболеваниям, как холестаз, атеросклероз и поликистоз почек. Результаты исследования способствуют более глубокому пониманию принципов формирования эпителиальных трубок и открывают возможности для разработки новых методов лечения.

Исследование показывает, что форма и размер некоторых типов эпителиальных трубок регулируются механическими силами, возникающими при взаимодействии клеток с окружающим их внеклеточным матриксом (ECM). Работа была опубликована в научном журнале Nature Cell Biology 15 февраля 2016 года.

Организация внеклеточного матрикса определяет морфологию просвета

Все основные органы человека, такие как кровеносные сосуды, легкие, почки, печень, поджелудочная железа и кишечник, состоят из разветвленной сети трубок. Эти трубки функционируют как биологические трубопроводы, транспортируя жизненно важные жидкости, газы или макромолекулы. Дефекты в их архитектуре связаны с рядом заболеваний.

Трубки окружают полые пространства, называемые просветами (люменами), и состоят из одного или нескольких слоев эпителиальных клеток. Для формирования трубок клетки становятся полярными, приобретая структурно и функционально различные поверхности. Затем они организуются вокруг центрального просвета: апикальная (верхняя) поверхность обращена к просвету, базальная (нижняя) — взаимодействует с подлежащей тканью, а латеральная (боковая) — контактирует с соседними клетками. Большинство исследований было сосредоточено на молекулярных механизмах поляризации клеток. Однако факторы, регулирующие форму, размер и направленное удлинение просветов в трубки, оставались неясными.

Совместное исследование доцента Виржиля Виасноффа из Института механобиологии (MBI) Национального университета Сингапура и CNRS (Франция) и профессора Хэнри Ю из MBI и Института биоинженерии и нанотехнологий (IBN) A*STAR было направлено на решение этих вопросов.

Механическая модель регуляции

Ученые использовали «подход минимального органа», изучая формирование «желчных канальцев» — просветов между латеральными поверхностями двух клеток печени (гепатоцитов). Клетки культивировали на искусственных мембранах с микролунками, покрытыми белком ECM фибронектином. Меняя рисунок покрытия микролунок, ученые изменяли организацию ECM вокруг клеток и наблюдали за морфологией просветов.

Было обнаружено, что форма просвета контролируется трехмерной организацией ECM вокруг клеток. Более того, просветы предпочитали удлиняться в сторону свободной поверхности клетки, прочь от ECM.

Серия экспериментов привела к выводу о механической основе регуляции морфологии просвета. Согласно предложенной модели, силы, возникающие из-за адгезии клеток к ECM, влияют на баланс сил внутри клеток и создают градиент межклеточной силы. Просвет удлиняется в направлении минимальной силы, так как более высокая межклеточная сила сжимает контактирующие поверхности клеток и препятствует расширению просвета в этом направлении.

Значение исследования

Это исследование впервые показывает, что взаимодействие клеток с ECM может контролировать и направлять механическое напряжение между клетками, которое напрямую влияет на направление удлинения межклеточного просвета. Именно это механическое управление отвечает за различия в форме и размере просветов, формирующихся в разных условиях микроокружения.

Как отметил доц. Виржиль Виаснофф, этот подход открывает перспективный путь для понимания не только формирования трубок, но и поляризации клеток. В более широком смысле, это исследование — первый шаг к пониманию того, как окружающая клетки среда влияет на их взаимодействия в норме и при патологии.