Изменения метаболитов регулируют самые ранние стадии развития

Изменения клеточных метаболитов могут регулировать развитие эмбриональных стволовых клеток на самых ранних стадиях жизни. Метаболиты — это простые соединения, образующиеся в ходе жизненно важных химических процессов в клетках.

Эти открытия могут улучшить способность ученых использовать эмбриональные стволовые клетки для выращивания новых тканей и органов, а также привести к новым методам лечения — от бесплодия до рака. Исследование опубликовано 16 ноября в журнале Nature Cell Biology.

После оплодотворения яйцеклетка начинает делиться, образуя шар из наивных (до имплантации) эмбриональных клеток. Каждая из них обладает плюрипотентностью — способностью развиться в любой тип клеток организма.

При имплантации в стенку матки наивные клетки претерпевают критическое изменение, превращаясь в примированные эмбриональные стволовые клетки, которые делают первый шаг к специализации. «Имплантация в матку — одно из самых сложных событий в жизни. Большинство эмбрионов не проходят этот этап», — отмечает руководитель исследования Ханнеле Руохола-Бейкер.

Ученые сравнили профили экспрессии генов в наивных и примированных клетках. Оказалось, что в наивных клетках активность генов, связанных с метаболизмом и функцией митохондрий, была значительно выше. Особенно выделялся ген фермента никотинамид-N-метилтрансферазы (NNMT).

Метаболомный анализ с помощью масс-спектрометрии показал, что в наивных клетках обогащен метаболит метилникотинамид (MNA) — продукт активности NNMT.

Ключевой механизм:

• В наивных клетках активный фермент NNMT потребляет метильные группы из соединения S-аденозилметионин (SAM).
• Это делает SAM недоступным для эпигенетического метилирования гистонов — процесса, необходимого для репрессии генов и перехода в примированное состояние.
• Таким образом, NNMT действует как «метильный сток», ограничивая репрессию генов и поддерживая наивное состояние.

С помощью технологии CRISPR ученые показали, что, манипулируя активностью NNMT, можно стабилизировать клетки либо в примированном, либо в наивном состоянии.

«Наши данные показывают, что одни только метаболиты способны управлять ключевыми изменениями в функции и дифференцировке клеток», — заключила Руохола-Бейкер. Это открывает перспективы использования относительно простых метаболических соединений для управления судьбой клеток в терапии бесплодия или рака.