Исследование на уровне отдельных клеток выявило роль коактиваторов в созревании жировых клеток
Не все жировые клетки одинаковы — этот факт важен для понимания и лечения диабета 2-го типа и ожирения, сообщают исследователи из Медицинского колледжа Бейлора в статье, опубликованной в Journal of Cell Biology.
Количество жира в каждой клетке и уровень ключевого транскрипционного фактора PPAR gamma (рецептор гамма, активируемый пролифератором пероксисом) могут сильно варьироваться. Однако жировые клетки (адипоциты) способны поддерживать стабильные уровни главных регуляторов — коактиваторов стероидных рецепторов (SRC)-2 и -3.
«Разница была именно в SRC», — говорит первый автор исследования Шон М. Хартиг. — «Они контролируют транскрипционный переключатель для PPAR gamma, чтобы максимизировать накопление жира».
Известно, что PPAR gamma регулирует образование адипоцитов. Он управляет транскрипцией — созданием РНК-копии ДНК, что является первым шагом в экспрессии генов.
«Наше исследование показывает, что связь между этим транскрипционным регулятором PPAR gamma и липидами в клетке не всегда линейна», — отмечает старший автор работы Майкл Манчини. — «Догма гласит, что одно равно другому, но когда вы погружаетесь в популяцию клеток с помощью высокопроизводительной микроскопии и специального программного обеспечения, вы находите множество исключений».
Новая технология скрининга лекарств, автоматизирующая микроскопию и анализ изображений, позволила исследователям проанализировать состав различных популяций человеческих жировых клеток. С помощью флуоресцентных красителей и антител они смогли количественно оценить как количество жира в каждой клетке, так и уровень экспрессии PPAR gamma.
«Мы наблюдали континуум», — говорит Хартиг. — «Были клетки без PPAR gamma, которые всё равно стали адипоцитами. И были клетки с повышенным уровнем PPAR gamma, которые так и не развили характеристики адипоцитов».
Это подтверждает теорию о том, что эти клетки представляют собой континуум факторов с модулированными уровнями PPAR gamma и липидов. «Уравнение "PPAR = жир" просто не выдержало такого уровня проверки», — заявил Манчини.
Снижение уровней SRC-2 и -3 привело к увеличению доли клеток с низким содержанием липидов и повышенным PPAR gamma.
Это важно, поскольку некоторые препараты для лечения диабета 2-го типа, такие как тиазолидиндионы (Actos, Avandia), повышают активность PPAR gamma. Хотя они увеличивают чувствительность к инсулину, стимуляция PPAR gamma также может приводить к увеличению абдоминального жира и сердечно-сосудистым осложнениям.
«Если бы удалось найти способ увеличить долю клеток, которые имеют PPAR gamma, но не накапливают липиды, это могло бы дать положительный результат. Вероятно, для этого потребовался бы препарат с другой структурой», — считает Манчини.
Автоматизированная микроскопия позволяет отслеживать влияние лекарств на разные популяции большого количества клеток.
«Если бы мы не смогли проанализировать различия между клетками, мы не обязательно поняли бы, как может проявляться этот благоприятный переключатель, контролирующий транскрипционную активность PPAR gamma. Выявление соединений, нацеленных на взаимодействие SRC и PPAR gamma, может стать альтернативой текущим терапевтическим стратегиям при диабете 2-го типа», — заключил Хартиг.