Неожиданный механизм удаления мёртвых клеток

Ежедневно миллиарды наших клеток умирают, уступая место новым. Большинство из них удаляют фагоциты — подвижные иммунные клетки. Однако некоторые умирающие или мёртвые клетки поглощаются их собственными соседями, обычными тканевыми клетками. Как эти клетки чувствуют умирающих вокруг, было в основном неизвестно.

Исследователи из Университета Рокфеллера показали, как эта сенсорная система работает в волосяных фолликулах, которые имеют известный цикл рождения, деградации и регенерации. В исследовании, опубликованном в Nature, они продемонстрировали, что дуэт сенсоров работает в тандеме, улавливая сигналы как от умирающих, так и от живых стволовых клеток волосяного фолликула (HFSCs). Это позволяет удалять остатки до повреждения ткани и прекращать работу до поглощения здоровых клеток.

"Система, по-видимому, пространственно настроена на наличие останков, и она функционирует только тогда, когда каждый рецептор улавливает предназначенный ему сигнал", — говорит первый автор Кэтрин Стюарт. "Если один из них исчезает, механизм перестаёт работать. Это действительно красивый способ содержать область в чистоте, не потребляя здоровые клетки".

"Отвлекая своё внимание на поедание умирающих соседей, HFSCs держат воспалительные иммунные клетки подальше", — говорит руководитель лаборатории Элейн Фукс. "Они также, вероятно, получают выгоду от этих дополнительных калорий, но как только остатки удалены, они должны быстро вернуться к своим обязанностям по поддержанию пула стволовых клеток и созданию волос тела".

Следуя циклу

Каждый волосяной фолликул проходит цикл: рост, разрушение, покой и выпадение.

Чтобы инициировать процесс, HFSCs, расположенные в "выступе" верхнего корневого влагалища фолликула, подают сигнал эпителиальным и мезенхимальным клеткам, запуская рост. Эта стадия длится от двух до шести лет.

Последующая разрушительная, или катагенная, стадия короткая, но интенсивная, уничтожая около 80% волосяного фолликула за несколько недель. Процесс начинается у основания фолликула и движется вверх к нише HFSC. В результате образуется масса умирающих и мёртвых клеток, которые необходимо удалить.

Обычно это работа фагоцитов, но их мало в волосяном фолликуле, поэтому уборку берут на себя местные эпителиальные клетки.

Динамичный дуэт

Исследователи детально изучили фазу катагена в волосяных фолликулах мышей. Только на поздней стадии катагена сигналы смерти, исходящие от основания фолликула, достигают места, где находятся недифференцированные стволовые клетки. Ранее считалось, что стволовые клетки избегают разрушения, но команда обнаружила, что некоторые из них умирают — и поглощаются соседями.

Стюарт обнаружила, что очистка может начаться только тогда, когда в здоровых клетках активированы оба рецептора.

• Первый, RXRα, обнаруживает присутствие липидов — один из известных сигналов "найди меня", секретируемых умирающей клеткой.
• Второй, RARγ, чувствует рост-стимулирующую ретиноевую кислоту, секретируемую здоровыми клетками.

Ни один из них не может активировать процесс очистки в одиночку.

"Умирающая клетка запускает механизм, и когда мёртвых клеток не остаётся, липидный сигнал исчезает, остаётся только сигнал ретиноевой кислоты от здоровых клеток", — говорит Стюарт. "Это говорит программе затихнуть. Это так элегантно в своей простоте".

Исследователи также зафиксировали, что макрофаги медленно мигрировали в область, появляясь примерно через четыре дня после гибели клеток.

"Я была очень удивлена, обнаружив, что стволовые клетки волосяного фолликула на самом деле были первыми реагирующими", — говорит Стюарт.

Они также обнаружили, что повреждение ткани происходило, когда HFSCs не могли очистить умирающие клетки и оставляли работу макрофагам. Это повышает вероятность того, что генетические дефекты в этом процессе могут способствовать патологиям кожи человека, включая воспаление и выпадение волос.

Плюс или минус?

HFSCs, которые поглощали соседние умирающие клетки — некоторые съедали до шести соседей — могут получать пользу от поглощения белков, нуклеиновых кислот, растворённых веществ и липидов этих клеток. Если это так, преимущества ещё предстоит понять — тема для будущих исследований лаборатории Фукс.

"Возможно, они могут использовать этот материал для собственного роста или получить от этого иную пользу", — говорит Стюарт, — "но столь же вероятно, что это имеет негативные последствия. Может быть, они слишком заняты перевариванием всего этого материала, чтобы выполнять свои обычные обязанности".

Выводы применимы не только к волосяному фолликулу, так как это лишь одна из нескольких областей тела, где мало профессиональных фагоцитов. Например, в областях мозга, молочных желёз и лёгких эпителиальные и мезенхимальные клетки тканей, включая стволовые клетки, выступают в роли фагоцитов.

"Мы часто говорим: 'ты — то, что ты ешь'", — добавляет Фукс. "Для стволовых клеток нашего тела это может быть их способ поддерживать ткани в форме, очищая естественно умирающие клетки и защищая от воспаления".