Решение 50-летней загадки: почему определённые клетки отталкиваются друг от друга

Когда клетки соединительной ткани сталкиваются, они отталкиваются друг от друга — это явление было открыто более 50 лет назад. Однако только сейчас исследователям из Базельского университета удалось обнаружить его молекулярную основу, о чём они сообщают в журнале Developmental Cell. Их открытие может иметь важное значение для онкологических исследований.

Фибробласты — подвижные компоненты соединительной ткани, которые также регулируют её жёсткость. Кроме того, фибробласты играют важную роль в злокачественных заболеваниях кожи, таких как меланома. В исследованиях они служат модельной системой для изучения миграции клеток.

Идентифицированный сигнальный путь

В начале 1950-х годов английский исследователь Майкл Аберкромби обнаружил, что сталкивающиеся фибробласты отталкиваются друг от друга и при этом меняют направление движения. Он назвал это явление «контактным торможением движения». Хотя отдельные белки были идентифицированы как ключевые факторы этого процесса, молекулярная основа реакции оставалась загадкой. В частности, было неясно, какие сигналы отталкивания участвуют в процессе, как эти сигналы попадают в клетку извне и как они влияют на цитоскелет, который, в свою очередь, регулирует движение клетки.

Исследовательская группа профессора Оливье Перца из Базельского университета теперь точно ответила на эти вопросы. Группа идентифицировала последовательный сигнальный путь, состоящий из трёх белков — Slit2, Robo4 и srGAP2, — который работает следующим образом:

• Репеллентный фактор Slit2 связывается с рецептором Robo4, после чего сигнал проникает внутрь клетки и активирует srGAP2.
• Эта молекула, в свою очередь, ингибирует регулятор Rac1, координирующий цитоскелет.
• Инактивация Rac1 заставляет клетку сокращаться, в результате чего две клетки отталкиваются друг от друга. Если функция Slit2, Robo4 или srGAP2 деактивирована, сталкивающиеся клетки будут слипаться и не смогут легко разделиться.

«Молекулярный бампер»

Примечательно, что репеллентный механизм локализован на переднем крае клетки — даже у свободно движущихся клеток. Собирая такой «молекулярный бампер», клетка готовится к столкновению с другой клеткой. То, где именно должен располагаться этот бампер — а именно, только в частях клетки, движущихся вперёд, — определяется геометрией клетки, которую, в свою очередь, «считывает» белок srGAP2.

Интеграция информации о кривизне мембраны и репеллентных сигналов обеспечивает, чтобы отталкивание клеток происходило в правильном месте. Эта отталкивающая реакция может играть важную роль в метастазировании рака. Это подтверждается тем, что экспрессия изоформ Slit и Robo нарушена при нескольких типах опухолей.