Клетки, меняющие специализацию для борьбы с диабетом

Диабет характеризуется стойким повышением уровня сахара в крови, которое происходит при разрушении или потере способности секретировать инсулин определенных клеток поджелудочной железы — β-клеток. Исследователи из Женевского университета (UNIGE) показали, как часть панкреатических α- и δ-клеток, которые обычно производят другие гормоны, могут замещать поврежденные β-клетки, начиная вырабатывать инсулин. Наблюдая, как эти клетки меняют свою функцию, частично изменяя идентичность, ученые обнаружили ранее неизвестный феномен клеточной пластичности. Более того, подобные процессы могут характеризовать и многие другие типы клеток в организме. Эти результаты, опубликованные в Nature Cell Biology, открывают путь к новым терапевтическим стратегиям, использующим собственные регенеративные способности тела.

Поджелудочная железа содержит несколько типов клеток, вырабатывающих разные гормоны для регуляции уровня сахара в крови: α-клетки (глюкагон), β-клетки (инсулин) и δ-клетки (соматостатин — локальный регулятор активности α- и β-клеток). Вместе они образуют панкреатические островки. При диабете из-за отсутствия функциональных β-клеток уровень сахара постоянно высок.

Несколько лет назад команда профессора Педро Эрреры из UNIGE продемонстрировала естественную способность к регенерации инсулин-продуцирующих клеток: у мышей без β-клеток новые инсулин-продуцирующие клетки появлялись спонтанно. Некоторые панкреатические клетки могут перепрограммироваться, чтобы научиться секретировать инсулин. «Однако это явление затрагивает лишь 1–2% α- и δ-клеток. Почему некоторые клетки подвергаются конверсии, а другие нет? И главное, можно ли этот процесс стимулировать?» — объясняет профессор Эррера.

Локальное происхождение изменений

Ученые провели анализ экспрессии генов до и после исчезновения β-клеток. В α-клетках они наблюдали изменения, идущие, казалось бы, в противоположных направлениях: сверхэкспрессию некоторых генов, характерных для β-клеток, и одновременно — генов, характерных для α-клеток. Нормальная работа α-клеток связана с действием инсулина (наличие инсулиновых рецепторов на их поверхности), поэтому их активность нарушается при разрушении β-клеток.

Чтобы выяснить, какой сигнал запускает клеточную конверсию, исследователи трансплантировали панкреатические островки нормальным мышам. Первая гипотеза — гипергликемия — не подтвердилась: у недиабетических мышей с функционирующими β-клетками и без гипергликемии некоторые α-клетки трансплантата начинали производить инсулин после гибели β-клеток в пересаженных островках. Клеточное окружение поджелудочной также не было задействовано, так как конверсия α-клеток в трансплантатах происходила вне поджелудочной железы (под капсулой почки). Единственное объяснение: способность к перепрограммированию присуща самому панкреатическому островку. «В одном и том же трансплантате перепрограммирование происходило только в островках без β-клеток. В соседних островках со всеми β-клетками конверсии не было», — говорит Педро Эррера.

Нарушенные сигналы

В продолжение исследования ученые заблокировали у недиабетических мышей рецепторы на поверхности α-клеток, которые детектируют присутствие инсулина. Некоторые из этих α-клеток начали производить инсулин. Это указывает, что сам инсулин действует как тормоз, предотвращая перепрограммирование α-клеток. «Применяя препарат-антагонист инсулина, мы смогли увеличить долю α-клеток, начавших производить инсулин, с 1 до 5%. Эти клетки стали гибридными: они частично, но не полностью изменили свою идентичность, и явление было обратимым в зависимости от обстоятельств. Теперь, когда мы начинаем понимать механизмы этой клеточной пластичности, мы считаем, что эти адаптивные изменения клеточной идентичности можно использовать в будущих новых методах лечения».

Потенциал пластичности в других органах

Хотя работа профессора Эрреры сосредоточена на клетках поджелудочной железы, аналогичные процессы могут происходить и во многих других дифференцированных клетках организма. Идея о том, что зрелые дифференцированные клетки остаются стабильными навсегда, теперь ставится под сомнение. «Мы показываем, что состояние дифференцировки данной клетки не высечено в камне. Клеточная идентичность на всех этапах жизни модулируется непосредственным клеточным окружением, особенно ингибирующими сигналами. Поддержание клеточной идентичности — это активный процесс ингибирования на протяжении всей жизни клетки, а не внутреннее или пассивное состояние дифференцировки. Эта способность специализированных клеток менять свою функцию может оказаться решающей для лечения других патологий, вызванных массивной или неадекватной гибелью клеток, таких как болезнь Альцгеймера или инфаркт миокарда», — заключает профессор Эррера.