Исследование раскрывает механизмы поддержания биосинтеза в растущих клетках

Растущие клетки, подобно расширяющимся компаниям, должны увеличивать производство внутренних биомолекул, чтобы оставаться здоровыми. В 1970-х годах биологи показали, что это масштабирование биосинтеза зависит от ускорения транскрипции — процесса копирования генетических инструкций с ДНК на молекулы РНК. Однако механизм ускорения транскрипции оставался неясным в течение последующих 50 лет.

Исследователи из Стэнфорда сообщают в новом исследовании, опубликованном в Cell, что они решили эту загадку. Они обнаружили, что растущие клетки могут производить необходимую РНК благодаря увеличению доступности критического фермента — РНК-полимеразы II (RNAPII), количество которого растет вместе с размером клетки. Этот фермент связывается с ДНК для создания матричной РНК (mRNA) — молекулы, доставляющей инструкции к клеточным белковым фабрикам.

Таким образом, клетки разного размера могут пропорционально поддерживать концентрации биомолекул почти постоянными и эффективно функционировать по мере роста. Помимо освещения фундаментальной клеточной биологии, эти результаты важны, поскольку сбои в масштабировании биосинтеза, вероятно, играют важную роль в ухудшении состояния клеток, ведущем к болезням и старению.

"В этом исследовании мы ответили на давний вопрос: как транскрипция увеличивается с размером клетки?" — сказал Мэтью Сваффер, ведущий автор исследования.

Исследователи также обнаружили дополнительный механизм, который включается, когда клетки становятся слишком большими и RNAPII просто не хватает. Каким-то образом стабильность молекул mRNA увеличивается, позволяя клетке временно поддерживать биологический баланс и продлевать свою жизнь.

"Транскрипция почти пропорциональна размеру клетки из-за увеличения количества молекул RNAPII в более крупных клетках, но этого недостаточно для самых крупных клеток", — сказал Ян Скотхейм, старший автор исследования. — "Мы определили новый механизм обратной связи, который стабилизирует mRNA, когда её концентрация начинает падать. Вместе эти два механизма способны поддерживать концентрацию mRNA в широком диапазоне размеров клеток".

Поиск ключевой биомолекулы

Для получения этих результатов Сваффер сначала изучил список биомолекул, необходимых для транскрипции. Затем он провел эксперимент, в котором дрожжевые клетки могли использовать только половину обычного количества каждой из критических биомолекул. Интересно, что транскрипция не была затронута ни одной из протестированных биомолекул, кроме RNAPII.

"Большим сюрпризом стало то, что мы могли удалить половину типичного количества этих транскрипционных факторов и не увидеть практически никаких изменений в транскрипции", — сказал Скотхейм. — "Единственное, что вызывало падение транскрипции, — это удаление половины количества RNAPII".

На основе этого открытия исследователи построили модель динамического равновесия, объясняющую, как размер клетки и скорость транскрипции, управляемая RNAPII, остаются синхронизированными. Когда одной транскрипции становится недостаточно для адекватного масштабирования, включается дополнительный механизм повышения устойчивости mRNA.

Связь со старением и болезнями

В целом, результаты открывают новое окно в понимание роста, созревания и последующего упадка клеток.

Например, в очень крупных клетках, где это масштабирование нарушается, резко снижаются темпы роста, нарушается межклеточная коммуникация и происходит сбой активации генов. Клетки в таком состоянии испытывают клеточное старение (сенесценцию). Такие клетки не могут больше размножаться, но и не умирают, способствуя дисфункции тканей и органов, воспалению и другим проблемам со здоровьем.

Кроме того, среди самых маленьких клеток в организме — стволовые клетки. По мере старения организма стволовые клетки увеличиваются в размерах и теряют часть своей способности производить новые клетки.

"По мере увеличения клеток и когда механизмы масштабирования транскрипции и стабильности mRNA, которые мы описываем в этом исследовании, становятся недостаточными, вы наблюдаете снижение концентрации mRNA, и клетки начинают работать хуже", — сказал Скотхейм. — "Наша гипотеза заключается в том, что этот сбой в гомеостазе mRNA является одним из первых шагов к клеточному старению, и мы планируем проверить эту гипотезу в будущей работе".