Глобальная картина развития клеток крови открывает новую и сложную регуляторную сеть

Небольшой пул стволовых клеток ежедневно пополняет организм человека примерно 200 миллиардами новых клеток крови. Однако сложная регуляторная сеть, определяющая, разовьется ли клетка в T-лимфоцит, эритроцит или в один из девяти и более других типов клеток крови, остается в значительной степени неизвестной. Исследовательская группа под руководством ученых из Broad Institute и Brigham and Women's Hospital предприняла систематический подход, чтобы помочь расшифровать эту сеть, составив всеобъемлющий каталог факторов, определяющих судьбу клетки крови. Их работа опубликована в выпуске журнала Cell от 21 января.

Исследователи обнаружили, что развитие клеток крови направляется множеством транскрипционных факторов — белков, которые включают и выключают гены. В то время как многие предыдущие исследования были сосредоточены на отдельных транскрипционных факторах или типах клеток крови, это исследование изучило экспрессию и регуляцию всех транскрипционных факторов на протяжении всего кроветворения. Результаты указывают на плотные, взаимосвязанные цепи, контролирующие этот процесс, что позволяет предположить, что регуляторная сеть, определяющая судьбу клеток крови, гораздо сложнее, чем считалось ранее.

«В этой области существовало предположение, что существует небольшое количество транскрипционных факторов, которые управляют этим процессом», — сказал Авив Регев, ведущий автор исследования. — «Оказывается, факторов-«хозяев» больше, чем мы могли бы подумать».

Ученые глобально изучили, как меняется экспрессия всех примерно 20 000 генов в геноме по мере того, как стволовые клетки крови становятся специализированными типами клеток (процесс, известный как дифференцировка). Они обнаружили, что, хотя небольшая часть генов экспрессируется уникально в одном типе клеток, другие гены экспрессируются более широко — присутствуют в различных типах клеток, но на разных уровнях. Некоторые из этих генов включаются в стволовых клетках крови и выключаются на определенных этапах развития, в то время как другие используются повторно в нескольких параллельных ветвях развития. Исследователи обнаружили около 80 таких паттернов изменчивых генов, называемых модулями. Каждый вид специализированной клетки имеет уникальный профиль или комбинацию этих модулей.

Изучение генов, модулируемых в ходе здорового развития клеток, может дать исследователям ключи к пониманию событий, ведущих к раку крови, например, лейкемии — заболеванию, при котором дифференцировка пошла неправильно.

«Когда вы смотрите на клетки лейкемии под микроскопом, у них отсутствует дифференцировка, и они выглядят ненормально», — сказал Бен Эберт, старший автор исследования. — «Они оказались в месте, которого не существует при нормальном развитии». Теперь, когда у исследователей есть более четкая картина модулей, которые демонстрируют нормальные клетки, они могут применить эти знания, чтобы помочь выявить сходства и критические изменения в профилях клеток лейкемии.

«Клетки лейкемии имеют тот же набор строительных блоков, что и нормальные клетки крови — некоторые они сохраняют правильно, поэтому часть профиля верна, а часть профиля ошибочна», — добавил Регев.

Все результаты исследования будут общедоступны в онлайн-базе данных под названием Differentiation Map Portal (или D-Map). Эберт, Регев и их коллеги намерены, чтобы D-Map стала отправной точкой для других исследователей, способствуя изучению биологии клеток крови, а также лейкемии и других заболеваний человека.