Клеточная "слепота" к дефектам когезии хромосом

Исследование под руководством Рашель Оливейры из Института Гульбенкиана де Сьенсия (Португалия) объяснило, почему клетки почти "слепы" к дефектам когезии хромосом. Результаты, опубликованные в журнале Cell Reports, раскрывают, как эти дефекты, часто связанные с развитием рака, врождёнными заболеваниями и бесплодием, ускользают от строгого надзора контрольных механизмов, обеспечивающих точное расхождение генома.

Во время деления клетки генетическая информация в хромосомах должна быть точно распределена между двумя дочерними клетками. Если "молекулярный клей" (когезин), удерживающий две идентичные молекулы ДНК (сестринские хроматиды), теряется преждевременно, хромосомы распределяются случайно. Это приводит к появлению дочерних клеток с неправильным набором хромосом (анеуплоидия). Было известно, что дефекты когезии сестринских хроматид не вызывают сильного ответа со стороны механизмов, обеспечивающих точность митоза. Учитывая серьёзные последствия для клетки, эта "слепота" казалась парадоксальной, и её причина не была до конца понятна.

Используя плодовых мушек (Drosophila melanogaster) в качестве модели и междисциплинарный подход, исследователи искусственно вызвали преждевременную потерю когезии сестринских хроматид и оценили поведение живых клеток. На основе экспериментальных наблюдений и моделирования, разработанного в сотрудничестве с профессором Белой Новаком из Оксфордского университета, команда пришла к выводу, что при преждевременной потере когезии клетки постепенно теряют способность исправлять и обнаруживать ошибки прикрепления хромосом.

"Это похоже на эффект снежного кома: когда сестринские хроматиды разделяются преждевременно, контрольные механизмы, управляющие точностью митоза, не могут "считать" эту ошибку достаточно надёжно. Этот сбой способствует дальнейшему ослаблению механизмов коррекции ошибок и контрольных сигналов, и в итоге клетка не чувствует, что что-то не так", — говорит Рашель Оливейра.

Феномен объясняет Михаило Миркович, первый автор статьи: "Мы обнаружили, что механизмы, обнаруживающие и исправляющие дефекты прикрепления хромосом, ультрачувствительны к активности CDK1 — главного регулятора митоза. В нормальных клетках эта чувствительность обеспечивает точное расхождение генетического материала. Ирония в том, что при преждевременной потере когезина это работает против клеток, лишая их возможности сгенерировать сильный контрольный ответ и избежать ошибок митоза".

"Эта работа создаёт первоначальную теоретическую основу для понимания того, как клетка реагирует на дефекты когезии. Сейчас мы исследуем на уровне организма, применимо ли это ко всем клеткам или некоторые из них "слепее" других в процессе развития", — говорит Рашель Оливейра.