Вместе лучше: как клетки контролируют группы белков
Количество любого белка в клетке должно контролироваться для поддержания здорового диапазона уровней. Это особенно важно для белков, которые группируются в жидкие капли — "конденсаты". Эти белки обычно содержат гибкие части без фиксированной 3D-структуры, что позволяет им образовывать множество связей одновременно. При накоплении они склонны формировать крупные скопления — агрегаты.
Белки со схожими гибкими частями имеют тенденцию конденсироваться вместе, поэтому их равновесие — коллективная проблема для клетки. "Я сравниваю накопление этих белков с глобальным потеплением: каждый вносит крошечный избыток парниковых газов, но в сумме это создаёт огромную проблему", — объясняет Джерней Уле, руководитель лаборатории в Институте Фрэнсиса Крика. "Аналогично, небольшое увеличение многих отдельных белков может коллективно вызвать большой эффект на их совместный конденсат".
Уле также возглавляет Исследовательский институт деменции Великобритании в Королевском колледже Лондона. Его интересуют эти гибкие белки, поскольку их накопление или агрегация токсичны для клетки и могут вызывать нейродегенеративные заболевания.
Стремясь выяснить, как клетка регулирует количество таких белков, Руперт Фарауэй и Нев Костэлло Хевен в команде Джернея исследовали "ядерные спеклы" — конденсаты в ядре, содержащие различные белки и РНК.
Их результаты, опубликованные в Nature, позволили открыть новый способ поддержания клеткой равновесия многих белков, конденсирующихся вместе.
Интерстазис: решение коллективной проблемы
Фарауэй с помощью компьютерной программы обнаружил, что многие матричные РНК (mRNA) содержат "красные флаги" — повторяющиеся последовательности. Эти последовательности, как правило, кодируют гибкие части белков.
"Интересно, что эволюция создала предпочтение к определённым генетическим кодонам (трёхбуквенным кодам), которые способствуют повторяющимся последовательностям в mRNA. И мы обнаружили, что эти последовательности кодируют гибкие части белков со схожими функциями", — говорит Фарауэй. "Именно это сходство в последовательностях mRNA помогает клетке восстановить равновесие, если собралось слишком много таких белков".
Например, одна из таких предпочитаемых эволюцией последовательностей кодирует белки, содержащие регионы со смесью отрицательных и положительных зарядов — "белки со смешанным зарядом", которые находятся в ядерных спеклах.
Костэлло Хевен использовала флуоресцентные метки, чтобы увидеть, что происходит при накоплении больших количеств белков со смешанным зарядом в спеклах. Она объясняет: "Когда количество белков со смешанным зарядом в спеклах увеличивалось, мы наблюдали накопление их собственных mRNA также внутри спеклов. Это снижало дальнейшее производство этих белков, способствуя их коллективному равновесию".
Команда назвала этот процесс "интерстазисом": как накопление различных белков в конденсате может снижать дальнейшее производство тех же белков, захватывая их собственные mRNA в тот же конденсат.
Костэлло Хевен продолжает: "Интерстазис — это способ для клетки регулировать гены, которые особенно 'дозозависимы' — их уровни должны быть строго определёнными. Когда их mRNA попадают в спеклы, клетки не могут производить больше того же белка".
Нарушается ли интерстазис при нейродегенерации?
Открытие команды открыло двери для изучения того, что происходит, если интерстазис не справляется с контролем накопления таких белков.
"Многие болезни старения связаны с накоплением белков, которые группируются в конденсатах", — говорит Уле. "Сейчас мы исследуем роль интерстазиса в контроле белков, играющих роль в нейродегенерации, и может ли сбой интерстазиса влиять на агрегацию этих белков".
Он заключает: "Многие области биологии сосредоточены на петлях обратной связи, контролирующих конкретный ген, белок или путь. Мы сделали шаг назад и посмотрели на способность клетки поддерживать равновесие групп белков, участвующих во многих различных путях. Я надеюсь, что это вдохновит других исследователей изучить, как этот тип механизма обратной связи может способствовать равновесию в различных областях биологии".