Исследователи улучшили жизнеспособность клеток для трансплантации
Доступное и недорогое низкомолекулярное лекарство может улучшить жизнеспособность гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток (HSPCs), модифицируемых вне организма. Это потенциально повышает успех процедур, таких как экс виво генная терапия, согласно новому исследованию Детской больницы Филадельфии (CHOP).
Исследование, опубликованное в журнале Blood, показало, что воздействие на компоненты клеток, называемые внеклеточными везикулами (EVs), снимает стресс у клеток вне организма, улучшая их работу при трансплантации обратно.
«Мы обнаружили обратное: блокирование образования этих везикул в течение относительно короткого времени фактически улучшило жизнеспособность клеток, запустив адаптивный стрессовый ответ», — сказала первый автор Стефани Хурвиц.
Гемопоэтическая трансплантация стволовых клеток (HSCT) включает перенос HSPCs от донора. В экс виво генной терапии пациент выступает своим собственным донором: его HSPCs извлекают, модифицируют вне организма и пересаживают обратно. Эта стратегия доказала свою эффективность для лечения генетических заболеваний крови, таких как серповидноклеточная анемия и бета-талассемия.
Однако поддержание жизнеспособности этих клеток вне тела — сложная задача. Потеря жизнеспособности повышает риск, что клетки не восстановят кроветворную и иммунную систему у пациентов.
Один из процессов, влияющих на равновесие клеток, — секреция EVs, важных для межклеточной коммуникации. Технические сложности ранее мешали полностью понять их роль в жизнеспособности HSPCs вне организма.
Чтобы изучить эту роль, исследователи обработали мышиные и человеческие HSPCs препаратом GW4869. Это лекарство блокирует фермент нейтральную сфингомиелиназу-2 (nSMase2), участвующий в образовании EVs. Воздействие в течение 24 часов привело к устойчивому улучшению жизнеспособности клеток и эффективности трансплантации после культивирования ex vivo, с улучшением функции клеток крови в моделях мышей.
Кроме того, блокирование nSMase2 в человеческих клетках CD34+ нивелировало различия в эффективности клеток с разными типами HLA после трансплантации мышам. Это особенно важно, учитывая ключевую роль HLA в долгосрочных результатах трансплантации.
Анализ механизмов показал, что блокирование nSMase2 активирует интегрированный стрессовый ответ, переводя клетки в состояние покоя (квайесценции), где они защищены от внешних стрессоров. Это происходит, в частности, из-за того, что GW4869 нарушает метаболизм сфинголипидов, что препятствует высвобождению EVs, зависимых от nSMase2.
«Эта важная работа, которая связывает транспорт EVs и интегрированный стрессовый ответ как регуляторную пару, охраняющую целостность HSPCs, имеет значение для потенциального расширения круга пациентов для экс виво генной терапии», — сказал старший автор Питер Курре.