Регенерация кишечника: уроки от органоидов

За последнее десятилетие произошел бум в области органоидов — миниатюрных органов, выращенных из стволовых клеток in vitro. Эти системы воспроизводят клеточный состав и функции исходных органов (например, мозга, почки, кишечника или легких) и идеально подходят для экспериментов.

Кишечные органоиды, полученные из самой быстро обновляющейся ткани млекопитающих, воспроизводят не только структуру эпителия кишечника, но и его способность к регенерации после повреждения. Они могут развиваться из одной клетки, строя сложную иерархическую структуру через самоорганизацию, но факторы, регулирующие этот процесс, изучены плохо.

Исследователи из группы Приски Либерали решили понять регенерацию кишечника, составив карту функциональных генетических взаимодействий, регулирующих этот процесс. Для этого они создали платформу для фенотипического скрининга на основе визуализации, проанализировав более 400 000 органоидов, обработанных библиотекой соединений.

Каждый органоид был классифицирован по фенотипу, что позволило создать уникальный «фенотипический отпечаток» для каждого из 3000 проверенных соединений. Этот беспрецедентный набор данных помог идентифицировать 230 генов, участвующих в развитии органоидов, и составить карту функциональных генетических взаимодействий между ними.

Среди «попаданий» скрининга был ингибитор сигнального пути ретиноевой кислоты, который способствовал регенеративному фенотипу в органоидах. Это подтвердилось изменением экспрессии генов и состава клеток, а также в опытах in vivo: мыши с радиационным повреждением кишечника лучше восстанавливались при лечении этим соединением, демонстрируя улучшенную регенерацию тканей и меньшую потерю веса.

«Это исследование представляет собой невероятный технический прорыв, и наша скрининговая платформа может быть широко применена ко многим системам, — говорит руководитель группы Приска Либерали. — Мы создали первую карту функциональных взаимодействий в развитии кишечных органоидов. Более того, мы определили соединение, которое избирательно влияет на регенеративные клетки, продлевая время их пребывания в регенеративном состоянии без неконтролируемого деления. Мы считаем, что наши открытия прокладывают путь к новым методам терапии для стимулирования регенерации и восстановления кишечного эпителия после острого повреждения, например, у пациентов с онкологией, получающих химио- или лучевую терапию».