Как кальций-чувствующий белок выполняет несколько задач

Кальций-чувствующий рецептор (CaSR) критически важен для поддержания здорового уровня кальция, но также хорошо известен своими «побочными» функциями. Рецептор всё чаще признают за его способность обнаруживать другие ионы и белки, а также за его роль в раке молочной железы, сердечных заболеваниях, диабете и других состояниях, что делает его важной мишенью для лекарств при множестве болезней.

Однако для создания препаратов, нацеленных на CaSR, разработчики должны сначала понять, как рецептору удаётся выполнять несколько задач, чтобы терапия не нарушала жизненно важные функции CaSR.

Способность CaSR к многозадачности и запуску различных клеточных функций частично проистекает из его тесного взаимодействия с различными G-белками внутри клетки. CaSR может связываться со всеми четырьмя разными типами G-белков, в зависимости от типа клетки. Например, в клетках паращитовидной железы CaSR передаёт сигнал через Gq/11 и Gi/o, а в опухолях молочной железы — через Gs.

В новом совместном исследовании, проведённом коллегами из Колумбийского университета Цин Фан и Джонатаном Джавичем, а также Артуром Конигрэйвом из Сиднейского университета, команда использовала криоэлектронную микроскопию (cryoEM), чтобы визуализировать связывание CaSR с разными G-белками. Исследование под названием «Promiscuous G-protein activation by the calcium-sensing receptor» было опубликовано 17 апреля в журнале Nature.

Цин Фан, доктор философии, профессор молекулярной фармакологии и терапии, в течение последнего десятилетия раскрывает секреты CaSR, используя рентгеноструктурный анализ и cryoEM, чтобы выявить форму рецептора и понять принципы его работы. Джонатан Джавич, доктор медицины и философии, профессор экспериментальной терапии в психиатрии и эксперт по клеточной сигнализации, оказал критическую поддержку в анализе функции CaSR в клетках. Артур Конигрэйв, доктор медицины и философии, профессор и эндокринолог из Сиднейского университета, работает с Фан над CaSR с их первоначального исследования в 2016 году.

Получение таких изображений было сложной задачей, отчасти потому, что трудно собрать стабильный комплекс между CaSR и его различными партнёрами — G-белками. Поэтому ведущие авторы исследования, ассоциированные научные сотрудники Хао Цзо и Джинсо Пак, объединили различные методы, включая использование миниатюрных, сконструированных G-белков.

Изображения помогли команде идентифицировать элементы как в CaSR, так и в G-белках, которые определяют избирательность связывания CaSR с G-белком. Команда обнаружила, что особая петля на внутриклеточной стороне CaSR незаменима, а её длина и гибкость позволяют различным типам G-белков связываться с CaSR.

«Эти открытия могут помочь в разработке терапевтических средств, нацеленных на специфические пути передачи сигнала CaSR», — говорит Фан. «Например, чтобы предотвратить широкую активацию CaSR по всему телу, в лечении рака молочной железы можно рассмотреть возможность нацеливания на специфичную для рака активацию Gs, индуцированную CaSR», — добавляет Цзо.