ИИ всё ещё плохо справляется с белками: уроки от меняющего форму белка крови
Исследование учёных из Межуниверситетского института биоинформатики в Брюсселе, группы структурной биологии Свободного университета Брюсселя и группы IBiTech–BioMMedA Гентского университета показало, как ключевой белок крови, участвующий в воспалении и раке — альфа-1-кислый гликопротеин (AGP) — ведёт себя сложным и удивительным образом. Результаты демонстрируют пределы возможностей даже самых мощных инструментов ИИ в понимании этих динамических биологических процессов.
Доктор Бхавна Диксит изучала AGP в рамках своей докторской диссертации. Этот белок был выбран из-за его обилия в плазме крови человека, известной роли в регуляции иммунных ответов и взаимодействия с лекарствами.
Несмотря на десятилетия исследований, его полное поведение оставалось загадкой, в основном потому, что белок сильно гликозилирован — к определённым участкам присоединены сложные молекулы сахаров (гликаны). Эти гликаны высокодинамичны и вариабельны, что значительно усложняет структуру.
С помощью молекулярного моделирования учёные показали, что даже небольшие генетические мутации в AGP, некоторые из которых встречаются у онкологических пациентов, могут кардинально изменить то, как белок движется и взаимодействует с лекарствами. Эти эффекты становятся ещё сложнее при учёте наличия или отсутствия специфических гликанов, которые меняются в зависимости от состояния болезни или воспаления в организме.
«Одно крошечное изменение в белке, особенно рядом с сайтами гликозилирования, может полностью изменить его поведение. Это имеет реальные последствия для того, как работает прецизионная медицина для разных людей», — заявила Диксит.
В последующем исследовании, опубликованном в Journal of Molecular Biology, учёные оценили, может ли AlphaFold — известная система ИИ для предсказания структур белков — уловить гибкую и динамичную природу разнообразного набора белков.
Хотя AlphaFold хорошо справился с жёсткими частями белков, он не смог точно смоделировать гибкие и динамичные области. Команда сравнила предсказания AlphaFold с экспериментальными данными ЯМР-спектроскопии и обнаружила, что ИИ чрезмерно упрощает представление гибких областей белка.
«AlphaFold обучен на статических представлениях белковых структур, но многие белки, включая AGP, — всё что угодно, только не статичны», — пояснила Диксит. — «Нам нужно с осторожностью интерпретировать предсказания ИИ, особенно для белков, где гибкость и динамическое поведение имеют биологическое значение».
Их результаты подчёркивают растущую проблему в вычислительной биологии: хотя такие инструменты ИИ, как AlphaFold, мощны, их обучающие данные не содержат информации о сложном поведении белков, и результаты необходимо проверять по экспериментальным данным — особенно для белков, участвующих в болезненных процессах из реальной биологии.
Поскольку ИИ продолжает формировать биомедицинские исследования, человеческий фактор, критическое мышление и практический эксперимент остаются столь же важными.