Гликаны и разработка противогриппозных препаратов: неожиданные результаты

Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Диего изучили влияние гликанов (групп молекул сахара) на связывание противовирусных препаратов с нейраминидазой вируса гриппа. Этот фермент, находящийся на поверхности вирусов, позволяет им покидать зараженные клетки и инфицировать новые. Гликаны помогают вирусу, предотвращая связывание с ферментом крупных молекул антител.

Результаты исследования, опубликованные в Biophysical Journal, могут иметь более широкое применение, включая вирус SARS-CoV-2.

Фокус на гликанах и сайтах связывания

Нейраминидаза гриппа — мишень для трех одобренных FDA препаратов в США, однако устойчивость к лекарствам и их низкая эффективность требуют разработки новых. При этом гликаны обычно не учитываются в процессе разработки лекарств.

Команда создала всеатомные in silico системы нейраминидазы гриппа с четырьмя различными конфигурациями гликанов и одной системой без них. Они наблюдали двух- до восьмикратного снижения скорости связывания лиганда с первичным сайтом связывания нейраминидазы. Было подтверждено, что препараты предпочитают первичный (каталитический) сайт связывания вторичному.

«Гликаны действуют скорее как экран или занавес — молекулы могут пройти, просто это займет немного больше времени», — пояснил первый автор исследования Кристиан Зайтц. Также оказалось, что лиганды достигают вторичного сайта не быстрее, чем первичного, что опровергает некоторые ранние выводы.

Значение для прогресса

Используя методологию броуновской динамики, разработанную в лаборатории, ученые провели масштабное моделирование. Они сравнили процесс с игрой в мини-гольф, где «мяч» — это препарат, «лунка» — белок-мишень, а «камни» на поле — гликаны.

Было обнаружено, что изменение положения гликанов несколько затрудняет доступ препарата к цели, но не так сильно, как ожидалось. Это означает, что при разработке новых низкомолекулярных препаратов против гриппа учитывать гликаны не обязательно — что ранее было неясно.

«Долгое время я думал, что это не может быть правдой... но все тесты последовательно показывали одно: большинство малых лигандов способны обходить гликаны и связываться с ферментом», — отметил Зайтц.

Это исследование — шаг к снижению ежегодных человеческих и экономических потерь от гриппа, которые только в США оцениваются в 10млрд * *медицинскихрасходови * *16 млрд потерянных доходов.