Новый механизм регуляции генов бросает вызов устоявшимся научным представлениям
Исследователи из Медицинской школы Стэнфордского университета обнаружили неожиданный уровень регуляции экспрессии генов. Это открытие, вероятно, изменит понимание учёными того, как клетки регулируют свои гены для развития, коммуникации и выполнения специфических задач в организме.
Исследователи выяснили, что клеточные «рабочие лошадки» — рибосомы, отвечающие за трансляцию генов, закодированных в РНК, в белки, — демонстрируют невиданное ранее разнообразие в своём составе, которое существенно влияет на их функцию. В частности, белковые компоненты рибосомы «настраивают» эту крошечную машину, заставляя её специализироваться на трансляции генов, связанных с определёнными клеточными путями. Например, один тип рибосом предпочитает транслировать гены, вовлечённые в клеточную дифференцировку, а другой специализируется на генах, выполняющих основные метаболические функции.
Это открытие шокирует, поскольку десятилетиями считалось, что рибосомы функционируют как маленькие автоматы, не проявляя предпочтений и транслируя любые находящиеся рядом молекулы РНК в белки. Теперь же оказывается, что широкие вариации в производстве белков могут быть вызваны не изменениями в уровнях экспрессии тысяч отдельных генов, а небольшими модификациями рибосомальных белков.
«Широкие последствия»
«Это открытие было совершенно неожиданным», — сказала Мария Барна, PhD, доцент кафедры биологии развития и генетики. «Эти данные, вероятно, изменят догму о том, как транслируется генетический код. До сих пор считалось, что каждая из 1–10 миллионов рибосом в клетке идентична и взаимозаменяема. Теперь мы обнаруживаем новый уровень контроля над экспрессией генов, который будет иметь широкие последствия для фундаментальной науки и болезней человека».
Барна — старший автор исследования, которое будет опубликовано онлайн 15 июня в журнале Molecular Cell. Ведущими авторами являются постдоки Чжэнь Ши, PhD, и Котаро Фудзии, PhD. Работа основана на предыдущем исследовании лаборатории Барны, опубликованном 1 июня в журнале Cell, ведущим автором которого был постдок Дениз Шимшек, PhD. Оно показало, что рибосомы также различаются по типам белков, которые накапливаются на их внешней оболочке, и идентифицировало более 400 рибосом-ассоциированных белков (RAPs), которые могут влиять на функцию рибосом.
«Намёки на более сложный сценарий»
«До недавнего времени считалось, что рибосомы играют важную, но второстепенную роль в клетке, просто слепо транслируя генетический код», — сказала Барна. «Но за последние пару лет появились интригующие намёки на более сложный сценарий. Например, некоторые человеческие генетические заболевания, вызванные мутациями в рибосомальных белках, поражают только определённые органы или ткани. Это было очень озадачивающим. Мы хотели пересмотреть учебное представление о том, что все рибосомы одинаковы».
Ши и Фудзии использовали количественную протеомную технологию — мониторинг селективных реакций — для точного расчёта количества (стехиометрии) каждого из нескольких рибосомальных белков, выделенных из рибосом в эмбриональных стволовых клетках мыши. Их расчёты показали, что не все рибосомальные белки всегда присутствуют в одинаковом количестве. Другими словами, рибосомы различались по своему составу.
«Мы впервые осознали, что с точки зрения точной стехиометрии этих белков существуют значительные различия между отдельными рибосомами», — сказала Барна.
Чтобы выяснить последствия, исследователи пометили разные рибосомальные белки и использовали их для выделения молекул РНК в процессе трансляции рибосомой. Результаты превзошли все ожидания.
«Мы обнаружили, что если сравнить две популяции рибосом, они проявляют предпочтение к трансляции определённых типов генов», — сказал Ши. «Одна предпочитает транслировать гены, связанные с клеточным метаболизмом; другая с большей вероятностью транслирует гены, которые производят белки, необходимые для эмбрионального развития. Мы обнаружили целые биологические пути, представленные трансляционными предпочтениями специфических рибосом. Это похоже на то, что рибосомы обладают каким-то врождённым знанием о том, какие гены они предпочитают транслировать в белки».
Освобождение клеток от микроуправления экспрессией генов
Тот факт, что рибосомы могут различаться по своим основным белковым компонентам, а также по ассоциированным белкам (RAPs), и что эти различия могут существенно влиять на функцию рибосом, указывает на способ, с помощью которого клетка может преобразовать свой белковый ландшафт, просто модифицируя рибосомы так, чтобы они предпочитали транслировать один тип генов (например, участвующих в метаболизме) другим. Эта возможность освободила бы клетку от необходимости микроуправлять уровнями экспрессии сотен или тысяч генов, вовлечённых в отдельные пути. В этом сценарии гораздо больше матричных РНК могло бы быть доступно, чем транслируется в белки, просто на основе предпочтений большинства рибосом, и это предпочтение можно было бы настроить изменением экспрессии всего нескольких рибосомальных белков.
Барна и её коллеги теперь планируют проверить, меняется ли распространённость определённых типов рибосом во время основных клеточных изменений, например, когда клетка входит в клеточный цикл после покоя или когда стволовая клетка начинает дифференцироваться в более специализированный тип клеток.
«Около 60% энергии клетки тратится на создание и поддержание рибосом», — сказала Барна. «Идея о том, что они не играют никакой роли в регуляции генетической экспрессии, ретроспективно кажется немного глупой».