Модель для расшифровки сложности регуляции генов

Международный проект SysGenetiX под руководством Университета Женевы (UNIGE) и Университета Лозанны (UNIL) исследовал, как генетические варианты влияют на регуляторные элементы генома и их взаимодействия, чтобы понять механизмы предрасположенности к заболеваниям.

Новый подход через хроматин

Вместо изучения только уровней экспрессии генов ученые сфокусировались на хроматине — комплексе ДНК, РНК и белков, который играет ключевую роль в регуляции генов. Анализируя модификации хроматина в клетках около 300 человек, они измерили активность большинства регуляторных элементов.

Обнаружение регуляторных "блоков"

Анализ выявил, что регуляторная активность организована в полностью независимые блоки — CRDs. В этих блоках все регуляторные элементы в одном регионе генома одновременно активны или неактивны, подобно "кубикам Lego". CRDs меньше ранее известных структур TAD, что позволяет создать карту регуляции с более высоким разрешением.

Ученые построили модели, показывающие, как генетические варианты влияют на эти структуры: некоторые варианты могут, например, разделить один блок на два независимых, изменяя ландшафт регуляции и экспрессии генов.

Трехмерное взаимодействие в ядре

Модель демонстрирует, что регуляторные элементы могут влиять на гены не только поблизости, но и на других хромосомах благодаря трехмерной структуре ядра, которая сближает удаленные регионы. Образуются "транс-регуляторные узлы", воздействующие на гены в любой из 23 хромосом.

Поиск причин в некодирующей ДНК

Поскольку "грамматика" регуляторных элементов в некодирующей ДНК плохо понятна, обнаружение значимых мутаций там затруднено. Объединив элементы в блоки (CRDs), исследователи разработали метод поиска редких вариантов в некодирующих регионах. "Впервые мы предоставляем основу для изучения вклада сложных заболеваний в некодирующей ДНК", — отмечает Оливье Деланно.

Модель для точной медицины

Работа, опубликованная в Science, представляет переломный момент в анализе регуляции генов. Ученые создали "дерево корреляций" всех регуляторных элементов по всему геному в единой модели. Каждый узел этого дерева суммирует эффекты всех подчиненных регуляторных элементов, что сокращает количество гипотез для проверки.

Такое моделирование сложности для определения вклада генетических или средовых факторов в риск заболевания — суть "прецизионной медицины". "Чем лучше мы распутываем сложность, тем легче находим то, что ищем", — заключают авторы.