Генеративный ИИ превзошёл природу в дизайне белков для редактирования генома

Исследователи из Integra Therapeutics совместно с кафедрой медицины и наук о жизни (MELIS) Университета Помпеу Фабра (UPF) и Центром геномной регуляции (CRG) разработали и экспериментально подтвердили новые синтетические белки, способные редактировать человеческий геном эффективнее природных.

Работа, опубликованная в журнале Nature Biotechnology, будет полезна для улучшения современных инструментов редактирования генов, используемых в биотехнологических исследованиях и персонализированной медицине, особенно для разработки клеточных (CAR-T) и генных терапий против рака и редких заболеваний.

Среди наиболее перспективных систем — транспозазы, такие как PiggyBac, которые «копируют и вставляют» ДНК для внедрения терапевтических генов в клетки пациента. Однако их потенциал ограничен малым разнообразием известных транспозаз и недостаточной точностью.

Изучение биоразнообразия

Исследователи использовали вычислительный биопроспектинг для анализа более 31 000 эукариотических геномов и обнаружили более 13 000 новых, ранее неизвестных последовательностей PiggyBac. После экспериментальной проверки в культивируемых человеческих клетках было идентифицировано 10 активных транспозаз, что демонстрирует большое неисследованное функциональное разнообразие.

Две из этих новых транспозаз показали активность, сравнимую с уже оптимизированными для лабораторного и клинического использования версиями. Одна из них продемонстрировала высокую активность в первичных T-клетках человека — ключевом типе клеток для терапии рака.

Дизайн с помощью генеративного искусственного интеллекта

На втором этапе исследователи вышли за пределы природы, использовав языковую модель для белков (pLLM) — форму генеративного ИИ. Модель была обучена на 13 000 обнаруженных последовательностей PiggyBac для генерации совершенно новых последовательностей с улучшенной активностью.

Этот подход не только оптимизировал одну из существующих транспозаз, но и показал, что варианты, созданные ИИ, совместимы с передовыми технологиями редактирования генов, такими как платформа FiCAT.

«Впервые мы использовали генеративный ИИ для создания синтетических частей и расширения природы. Подобно тому, как когнитивная мощь ChatGPT может быть использована для написания стихотворения, мы использовали языковые модели на основе белков для генерации новых элементов, соответствующих физическим и химическим принципам генов», — объясняет доктор Марк Гуэль, научный руководитель Integra Therapeutics.

«Эти модели ИИ обучаются на всех известных белковых последовательностях Земли и изучают внутренний язык или «грамматику» белков. Используя эту грамматику, они могут идеально говорить на этом языке, генерируя совершенно новые белки, сохраняющие структурный и функциональный смысл», — говорит доктор Ноэлия Ферруз, руководитель группы по искусственному интеллекту для дизайна белков в CRG.