Гигантские фаги убивают бактерии — можно ли их использовать как антибиотики?
Фаги — это вирусы, атакующие бактерии: они вводят свою ДНК и используют клеточные механизмы бактерии для размножения, пока та не лопнет. Изучая этот процесс у уникальных вирусов — гигантских фагов — учёные надеются создать новые антибиотики для борьбы с растущей устойчивостью бактерий.
Гигантский фаг содержит более чем в 4 раза больше ДНК, чем обычный фаг. Эта ДНК позволяет ему создавать внутри бактерии защищённое пространство, окружённое белковым щитом, где он копирует свою генетическую информацию.
Исследователи из UC San Francisco обнаружили, что щит работает по принципу «секретных рукопожатий»: он пропускает только определённый набор полезных белков.
Все «рукопожатия» завязаны на крупный центральный белок. Его структура позволяет разными частями распознавать разные белки и разрешать им проход.
«Это совсем не то, что мы ожидали увидеть», — сказал Джозеф Бонди-Деноми, старший автор исследования, опубликованного 5 февраля в Nature.
Секретные рукопожатия
Интерес к фагам как средству лечения инфекций угас с появлением антибиотиков, но сейчас возрождается из-за проблемы устойчивости бактерий.
В 2020 году лаборатория Бонди-Деноми показала, что белковый щит защищает ДНК фага от атак бактериальной защиты.
Исследователи хотели понять, как щит распознаёт полезные белки. Секрет оказался в группе белков фага, которые взаимодействуют неожиданным образом.
В центре процесса — белок фага Importer1 (Imp1). Чтобы попасть в защищённую зону, белки должны взаимодействовать с Imp1. Дополнительные белки-импортёры помогают Imp1 проводить внешние белки через щит.
Взаимодействие должно быть идеальным, чтобы белок получил «добро» на вход.
«Это как секретное рукопожатие между друзьями», — пояснил Бонди-Деноми.
Клэр Коконтис составила молекулярную карту поверхности «руки» Imp1. Оказалось, что каждый разрешённый белок фага взаимодействует с Imp1 уникальным образом — один касается «большого пальца», другой — «указательного» и т.д. Это разнообразие комбинаций позволяет системе распознавать множество «рукопожатий».
Новый способ создания антибиотиков
Работа велась на бактериях Pseudomonas, известных устойчивостью к большинству антибиотиков.
Полученные знания помогут усовершенствовать фаговую терапию — старый подход, который предполагает использование фагов для уничтожения бактерий. Бактерии быстро эволюционируют и находят способы обойти защитный щит фага.
Понимание механизма «рукопожатий» позволит учёным создавать фаги, устойчивые к таким эволюционным изменениям. Лаборатория Бонди-Деноми уже разработала CRISPR-метод для внесения необходимых генетических изменений в это семейство фагов.
Эти знания также можно использовать для создания гигантских фагов, производящих лекарства или борющихся с раком, вызванным бактериальными инфекциями.
«Мы только в начале пути реализации этого потенциала», — сказала Коконтис. — «Понимая базовую науку о работе этих фагов, мы закладываем основу для их адаптации в борьбе с болезнями».