Молекулярные ножницы пойманы за работой: Функция эндонуклеазы сплайсинга тРНК TSEN определена по её структуре

Транспортная РНК (тРНК) играет фундаментальную роль в синтезе белков у всех живых организмов. Она образуется из предшественников (пре-тРНК) в несколько этапов. Фермент эндонуклеаза сплайсинга тРНК (TSEN) катализирует один из этих шагов — вырезание интрона. Мутации в генах TSEN приводят к нейродегенеративному заболеванию понтоцеребеллярной гипоплазии, связанной с тяжёлой инвалидностью и ранней смертью.

Исследователи из Университета Гёте во Франкфурте и Университета Йоханнеса Гутенберга в Майнце впервые определили функцию TSEN на основе её трёхмерной структуры, что открывает путь к поиску лекарств против понтоцеребеллярной гипоплазии. Работа опубликована в Nature Structural & Molecular Biology.

Ключевые открытия

• Структура комплекса: С помощью криоэлектронной микроскопии (крио-ЭМ) учёные впервые визуализировали трёхмерную структуру комплекса TSEN с пре-тРНК.
• Механизм распознавания: TSEN связывается с углом L-образной молекулы пре-тРНК, распознавая как короткое, так и длинное плечо этой "буквы L".
• Молекулярная линейка: Субъединица TSEN54 действует как "молекулярная линейка", измеряя расстояние между плечами L-образной пре-тРНК. Это определяет точное место разреза для удаления интрона.
• Взаимодействие с CLP1: Фермент РНК-киназа CLP1, необходимый для правильного созревания тРНК, связывается с гибким, неструктурированным участком субъединицы TSEN54. Именно в этом регионе чаще всего обнаруживаются мутации у пациентов с понтоцеребеллярной гипоплазией.

Значение для медицины

Полученные данные указывают, что разработка будущих терапий должна быть сосредоточена на поддержании взаимодействия между TSEN и CLP1. Структурная модель TSEN теперь позволяет создавать симуляции для поиска потенциальных лекарственных веществ.

"Хотя до перспективной терапии ещё далеко, наша структура действительно формирует прочную основу для лучшего понимания того, как работает TSEN и каковы паттерны заболеваний, вызванных её мутантными формами", — говорит руководитель исследования д-р Саймон Тровицш.