Как восстановление ДНК может улучшить лечение рака
Радиация, токсины и методы лечения рака, такие как химиотерапия, могут вызывать серьёзные повреждения ДНК. Хотя организм умеет восстанавливать такие повреждения, сами механизмы этого процесса оставались малоизученными.
Исследователи из Северо-Западного университета использовали криоэлектронную микроскопию (cryo-EM), чтобы визуализировать процесс идентификации и восстановления разрывов ДНК. Это новое понимание может лечь в основу знаний о том, как клетки реагируют на химио- и радиотерапию, и потенциально привести к улучшению методов лечения рака.
Исследование, опубликованное 14 апреля в журнале Nature, проливает свет на то, как белки совместно работают над устранением двуцепочечных разрывов ДНК (DSB).
Двуцепочечный разрыв (DSB) — наиболее тяжёлая форма повреждения ДНК. При его восстановлении в разрыв могут быть вставлены или удалены гены, или же может произойти перестройка генов во всей цепи. Хромосомные перестройки могут привести к катастрофическим изменениям и развитию рака.
Cryo-EM позволяет получать трёхмерные изображения макромолекулярных структур с атомарным разрешением. По словам Юаня Хэ, доцента молекулярной биологии, способность cryo-EM визуализировать динамические молекулярные машины «далеко превосходит возможности» других методов структурной биологии.
Визуализация ДНК-белковых комплексов на различных переходных стадиях позволила команде Хэ идентифицировать и создать модель клеточного пути восстановления.
«Множество факторов работают согласованно, чтобы "запечатать" разрыв, — сказал Хэ, ведущий автор исследования. — Мы решаем проблему самым прямым способом — наблюдая за белками в процессе идентификации и ремонта разрыва».
Полученная модель показывает, что иногда две копии комплексов распознавания DSB могут соединяться и сближать концы разорванной ДНК, сигнализируя другим факторам о месте поломки. В другом ключевом состоянии белки выравнивают две цепи ДНК, чтобы лигаза могла прийти и "запечатать" разрыв. Лаборатория предложила модель этого пути, показывающую, как ДНК сближается и выравнивается при переходе между состояниями.
«Видеть — значит верить» — распространённое выражение в молекулярной биологии, которое, по мнению Хэ, напрямую применимо к его исследованию. Наблюдая за этим элегантным процессом напрямую, можно легко установить связи и понять, как сложная система работает в унисон. До появления этой технологии, по его словам, это было похоже на попытку слепого человека определить слона на ощупь.
«Прорывы обычно ассоциируются с чем-то большим и сложным, — говорит Сыю Чэнь, постдок в лаборатории Хэ и первый автор статьи. — Вопрос, на который мы отвечаем, фундаментален и прост: ДНК разорвана — так как же белки соединяют её обратно?»
Лаборатория надеется, что результаты исследования помогут понять, как наши клетки восстанавливаются после радиации и химиотерапии. Будущие исследования могут привести к более целенаправленной терапии, нацеленной на этот вновь понятый путь восстановления.
Статья называется «Структурная основа перехода от дальнодействующего к короткодействующему синаптическому взаимодействию в NHEJ».