Учёные обнаружили «зону Златовласки» для организации ДНК, открывая новые возможности для разработки лекарств
Учёные из Scripps Research обнаружили ключевые взаимодействия между древним неорганическим полимером фосфата — полифосфатом (polyP), двумя фундаментальными строительными блоками жизни — ДНК и элементом магнием. Эти компоненты образуют кластеры крошечных жидких капель, известных как конденсаты, с гибкой и адаптируемой структурой.
Поскольку polyP и магний участвуют во многих биологических процессах, открытие может привести к новым методам настройки клеточных ответов с важными приложениями в трансляционной медицине.
Исследование, опубликованное в Nature Communications 26 октября 2024 года, выявило тонкую «зону Златовласки» — определённый диапазон концентрации магния, при котором ДНК оборачивается вокруг конденсатов polyP-ионов магния. Подобно тонкой яичной скорлупе, покрывающей жидкообразную внутренность, эта, казалось бы, простая структура может помогать клеткам организовывать и защищать свой генетический материал.
Работа началась как сотрудничество между со-старшими авторами, доцентом Лизой Рэки, Ph.D., и профессором Ашоком Денизом, Ph.D., из Департамента интегративной структурной и вычислительной биологии Scripps Research. Рэки изучала эти структуры в бактериальных клетках, а лаборатория Дениза по соседству последнее десятилетие исследовала физическую химию биомолекулярных конденсатов.
«Мы знали, что ДНК находится в непосредственной близости от богатых магнием конденсатов polyP в клетках, но мы были совершенно поражены прекрасными сферами ДНК, которые загорались под микроскопом», — говорит Рэки.
Их микроскопические изображения показали, что ДНК оборачивается вокруг конденсата, создавая тонкий барьер, похожий на яичную скорлупу. Эта оболочка может влиять на транспорт молекул, а также замедлять слияние — процесс, при котором два конденсата объединяются в один. Без оболочек ДНК конденсаты polyP-ионов магния легко сливаются.
Однако тщательное исследование показало, что слияние в целом замедлялось в разной степени в зависимости от длины ДНК. Исследователи предположили, что более длинная ДНК вызывает большее спутывание на поверхности конденсатов — подобно тому, как длинные волосы запутываются сильнее, чем короткие.
ДНК более чем в 1000 раз тоньше в диаметре, чем конденсаты, что затрудняет визуализацию молекулярных деталей. В сотрудничестве с доцентом Даниэль Гротьян, Ph.D., и стипендиатом Scripps Донхёном Рафаэлем Парком, Ph.D., исследователи использовали крио-электронную томографию для детального изучения поверхностей конденсатов.
Новые изображения показали, что ДНК образует нитевидные структуры, выступающие с поверхности конденсатов, напоминающие спутанные волосы.
Ещё одно ключевое открытие: образование оболочки ДНК происходило только в определённом диапазоне концентрации магния — слишком много или слишком мало, и оболочка не формировалась. Этот эффект «Златовласки» подчёркивает, как клетки могут регулировать структуру, размер и функцию конденсатов, просто настраивая контрольные параметры.
«Хотя мы думаем о клеточных интерфейсах как о границах, они также создают новый ландшафт, предоставляя поверхность для организации молекул», — отмечает Рэки. — «Возможно, ДНК на поверхности — это не запутанный беспорядок, а структура, организованная этими конденсатами».
В этом контексте Дениз и Рэки особенно заинтересованы в понимании суперспирализации ДНК — того, как ДНК скручивается, как пружина, чтобы поместиться внутри клеток.
Исследователи подозревают, что взаимодействия ДНК с конденсатами polyP в клетках могут распространять локальные изменения в суперспирализации ДНК на большие расстояния, что приводит к более широким изменениям в экспрессии генов и функции клеток. Изучение этого эффекта — одна из следующих целей команды.
«Мы вдохновлены перспективами использования этих открытий для разработки новых инструментов клеточного контроля — потенциально более простых и экономичных подходов к управлению биоматерией для биомедицины», — говорит Дениз.
В исследовании «Reentrant DNA shells tune polyphosphate condensate size» также участвовали со-первые авторы Рави Чавла и Дженна К. А. Том, а также Тумара Бойд, Николас Х. Ту и Танси Бай из Scripps Research.