Новые детали в координации работы больших участков ДНК

Для выполнения своей функции клетке кожи необходимо активировать совершенно другой набор генов, чем клетке печени, и при этом держать ненужные гены выключенными. Один из способов отключения больших групп генов одновременно — отправка их в "тайм-аут" к краю ядра, где они сохраняются в неактивном состоянии. Новое исследование из Университета Джонса Хопкинса проливает свет на то, как ДНК отправляется к периферии ядра — процесс, критически важный для контроля генов и определения судьбы клетки.

Отчёт о работе появился в выпуске Journal of Cell Biology от 5 января.

"Мы обнаружили последовательность ДНК и специфический набор белковых меток, которые отправляют ДНК к краю ядра, где её гены выключаются", — говорит Карен Редди, доктор философии, доцент кафедры биологической химии Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса.

Ядро можно представить как круглую комнату, заполненную двойными спиралями ДНК, которые открываются, закрываются, разрезаются, восстанавливаются и считываются приходящими и уходящими белками. У края ядра, прямо внутри его гибкой оболочки, ламина обеспечивает форму и поддержку. Однако накопленные за последние годы данные свидетельствуют, что эта сеть — не просто структура, она играет ключевую роль в способности клетки выключать большие сегменты генов одним махом. Это похоже на то, что определённые участки ДНК испытывают "магнитное притяжение", которое удерживает их у ламины в состоянии "тайм-аута", делая недоступными для белков, которые могли бы с ними работать.

Этот метод отключения целых сегментов генома особенно полезен во время развития, когда каждая клетка эмбриона обретает свою судьбу, производя свой набор белков, несмотря на то что все они содержат одинаковый набор генов. Неизвестным оставалось, что именно помечает конкретный сегмент ДНК для отправки к ламине на "тихое время".

Команда Редди начала искать ответ, сравнивая незрелые эмбриональные клетки, похожие на клетки кожи, со зрелыми клетками иммунной системы мышей. Сравнивая сегменты ДНК, связанные с ламиной в двух типах клеток, они обнаружили, что различия возникают рядом с генами, которые используются по-разному. Кроме того, регионы ДНК, связанные с ламиной, были очень консервативны; не было "серых зон", которые ассоциировались бы с ламиной лишь иногда.

Затем исследователи разрезали ламина-ассоциированные сегменты ДНК и вставили отдельные фрагменты в хромосомы тестовых клеток, наблюдая за перемещением близлежащих участков хромосом к ламине. Они обнаружили, что эти сегменты способны связывать белок YY1, и что YY1, связанный с сегментом ДНК, способен отправлять окружающую ДНК к ламине.

Команда Редди также обнаружила две молекулярные метки, необходимые для перемещения ДНК к ламине. Эти метки находятся на гистоновых белках, вокруг которых накручивается ДНК, и являются классической формой "эпигенетической регуляции" — регуляции генов, не связанной с изменениями последовательности ДНК. Вероятно, YY1 участвует в привлечении белков, которые присоединяют молекулярные метки к гистонам. Однако остаётся неясным, играет ли YY1 дополнительные роли, например, выступая в качестве "магнита", притягивающего ДНК к ламине.

"Это первый случай, когда специфическая комбинация эпигенетических модификаций была связана с прикреплением ДНК к ламине", — говорит Редди. "Теперь у нас есть множество интересных вопросов о том, как разные типы клеток используют этот механизм для регуляции разных наборов генов".