Исследование раскрывает механизм "диммера" для регуляции считывания ДНК в клетках
Эпигенетика — наука о том, как активность генов может изменяться без изменений в генетическом коде — играет ключевую роль во всех аспектах жизни, от дифференцировки стволовых клеток до регуляции метаболизма и роста раковых клеток.
Эпигенетические факторы действуют, изменяя структуру хроматина, в котором находятся гены. Внутри хроматина ДНК намотана на белки-гистоны. Некоторые новые методы лечения рака воздействуют на ферменты, которые химически метят гистоны, чтобы изменить считывание кода ДНК и усилить или ослабить экспрессию генов, подобно диммеру. Ферменты гистондеацетилазы (HDACs) стирают эту метку и выключают экспрессию генов.
Команда под руководством Митчелла А. Лазара, доктора медицины и философии, директора Института диабета, ожирения и метаболизма в Медицинской школе Перельмана Пенсильванского университета, несколько лет изучала HDAC3. Они обнаружили, что ферментативная активность HDAC3 требует взаимодействия со специфическим участком другого белка, который они назвали доменом активации деацетилазы (DAD). Это открытие "гаек и болтов" эпигенетического контроля генома имеет значение для лечения рака и неврологических заболеваний.
Этот домен обнаружен только в белках-корепрессорах ядерных рецепторов (NCoR1 и NCOR2), которые помогают рецепторным белкам в ядре подавлять экспрессию генов.
Команда показала, что ферментативная активность HDAC3 не обнаруживается у мышей с мутациями в DAD как NCOR1, так и NCOR2 (также называемого SMRT), несмотря на нормальный уровень белка HDAC3. Результаты были опубликованы на этой неделе в журнале Nature Structural & Molecular Biology.
HDAC3 необходим для нормального развития мышей и тканеспецифичных функций. В исследованиях на культурах клеток сам белок HDAC3 обладает минимальной ферментативной активностью, но приобретает функцию деацетилирования гистонов благодаря стабильной связи с DAD.
"Мы создали уникальную модель мыши, чтобы напрямую проверить, требует ли HDAC3 для активации абсолютно необходимо NCOR1 и/или SMRT. Ответ — да", — говорит Лазар.
Результаты ясно показывают, что, хотя уровни HDAC3 в тканях этой модели мыши нормальны, белок не имеет обнаруживаемой ферментативной активности в эмбрионах и различных тканях генетически модифицированных мышей.
Неожиданно, эти модифицированные мыши рождаются и доживают до взрослого возраста, тогда как генетическое отсутствие HDAC3 летально для мышей до их рождения. Это предполагает, что HDAC3 может иметь функцию, не зависящую от деацетилазной активности.
"Это потенциально имеет огромное значение, поскольку ингибиторы HDAC в настоящее время используются в клинике для лечения рака и находятся в клинической разработке для неврологических заболеваний и других расстройств. Мы активно работаем в лаборатории, чтобы разобраться в этом", — говорит Лазар.