Роль специализированного белка CTCF в нормальном развитии клеток подтверждена

Ученые из NYU Langone Medical Center и Нью-Йоркского университета показали, что специализированный ДНК-связывающий белок CTCF необходим для точной экспрессии генов, контролирующих план тела развивающегося эмбриона.

Результаты, опубликованные 27 февраля в Science, сосредоточены на клетках мозга мыши, управляющих движениями животного. Они дополняют понимание того, как так называемые Hox-гены помогают клеткам сохранять правильное позиционирование по оси "спина-брюшко".

Hox-гены расположены определенными кластерами в геноме, и в каждой конкретной клетке активна лишь их часть. Точная "память" о том, какие Hox-гены активны, а какие нет, передаваемая от материнской клетки к дочерней, является основой для установления нормального плана тела. Сбой этой системы приводит к появлению части тела в неправильном анатомическом положении.

"Предыдущие исследования показали, что CTCF действует как ключевой изолирующий барьер, предотвращающий ошибки при размножении и дифференцировке клеток. Теперь мы показали, что правильное позиционирование также зависит от CTCF", — говорит ведущий автор исследования Варун Нарендра.

"Результаты дают новое представление о том, как клетки точно передают эту организационную информацию по мере развития эмбрионов, и что идет не так, когда развитие клеток нарушается, приводя к аномалиям и заболеваниям, таким как рак", — отмечает старший исследователь Дэнни Райнберг. "Эта информация может помочь заложить основу для терапии, направленной на ошибки развития, связанные с Hox-генами и их регуляторами".

CTCF — это ДНК-связывающий белок, который маркирует участки генома, служащие "изоляторами" или разделительными границами при упаковке ДНК в клетках. Исследователи обнаружили, что связывание CTCF обеспечивает, чтобы активные участки генома не мешали соседним неактивным сегментам в дочерних клетках.

Используя в качестве модели эмбриональные стволовые клетки мыши, генерирующие мотонейроны, ученые выяснили, что CTCF изолирует Hox-гены от вредной активации. "Мы обнаружили, что CTCF делит Hox-кластер на сегменты, позволяя ему складываться в строгие домены, которые активны или неактивны по разные стороны от CTCF", — добавляет Нарендра.

Чтобы доказать необходимость CTCF для правильной активации Hox-генов, исследователи удалили сайты связывания CTCF в геноме. Без этого связывания Hox-кластер не складывался должным образом, и мотонейроны активировали неверный набор Hox-генов.

"Изменяя паттерн складывания Hox-кластера, мы изменили "понимание" мотонейронами своего анатомического положения, а также их способность посылать нервные сигналы к правильным мышечным мишеням", — говорит соавтор исследования Эстебан Маццони.

Поскольку точная активация Hox-генов критически важна для судьбы клетки, это исследование может оказаться чрезвычайно полезным для разработки новых методов терапии на основе эмбриональных стволовых клеток.