Световое управление цитоскелетом

Исследователи из LMU создали фоторегулируемые аналоги противоракового препарата Таксол (паклитаксел), которые позволяют контролировать динамику цитоскелета в нейронах с помощью света. Эти агенты могут оптически управлять делением клеток и, возможно, прояснить механизм действия Таксола.

Цитоскелет клеток высших организмов включает систему динамически перестраиваемых белковых филаментов. Один из ключевых компонентов — микротрубочки, полые полимерные трубки из белка тубулина. Они служат «магистралями» для внутриклеточного транспорта (митохондрий, нейромедиаторов) и формируют веретено деления для сегрегации хромосом при митозе. Соединения, специфически связывающиеся с микротрубочками и стабилизирующие (например, Таксол) или дестабилизирующие их, — важные инструменты для изучения клеточного транспорта, митоза и эмбрионального развития, а также мощные противораковые препараты.

Проблема существующих препаратов как исследовательских инструментов — в их низкой пространственно-временной точности: они действуют на все доступные клетки постоянно. Команда под руководством Оливера Торн-Сешолда (LMU) в сотрудничестве с Дирком Траунером (NYU) и Анной Ахмановой (Утрехтский университет) решила эту проблему, создав светочувствительные аналоги таких препаратов. Их можно локально активировать светом в заданное время и в конкретной области, что обеспечивает высокоточный контроль взаимодействия с микротрубочками.

С помощью этих соединений учёные смогли оптически контролировать:

• Деление и выживаемость клеток
• Структуру и скорость ремоделирования цитоскелета
• Процессы на уровне отдельных клеток и даже субклеточных областей в нейронах

Разработав фоторегулируемые аналоги паклитаксела (препарат класса таксанов, стабилизирующий микротрубочки), команда надеется повлиять и на прикладные исследования. Эти высокоточные фототаксаны могут помочь расшифровать, как клинические препараты проявляют как желаемую противоопухолевую активность, так и нежелательные побочные эффекты, в основном вызванные повреждением нейронов. Поскольку новые аналоги активны в нейронах, но могут быть применены избирательно, они позволят лучше понять происхождение этих эффектов.

Новые соединения — часть серии высокоточных светочувствительных реагентов для исследования цитоскелета, разрабатываемых с 2013 года. Работа с молекулой Таксола сложна: лишь немногие её модификации синтезируются легко, большинство требуют месяцев или лет работы. Таксаны также малорастворимы в воде, что затрудняет их применение в экспериментах на клетках или животных.

Несмотря на трудности, новый подход открывает значительные возможности. Существуют важные различия в биологических и терапевтических эффектах между дестабилизаторами микротрубочек (разработанными ранее) и стабилизаторами (созданными теперь). Контроль над стабилизацией микротрубочек с высокой точностью откроет новые перспективы для исследований в клеточной биологии, особенно в нейробиологии (развитие нейронов, регенерация аксонов), а также в изучении клеточного транспорта, миграции и прогрессии митоза.