Некоторые млекопитающие могут "поставить на паузу" беременность — понимание этого механизма может помочь в лечении рака

Тюлени рожают только при подходящих условиях. После спаривания самка может отложить имплантацию эмбриона в стенку матки — приостановив беременность, пока не убедится, что её жировые запасы соответствуют сезону. Эта стратегия, известная как эмбриональная диапауза, используется сотнями млекопитающих — от мышей до лосей. Но как эмбрион, созданный для следования строгому графику развития, бесшовно останавливается и перезапускается?

Новое исследование, опубликованное в Genes & Development, раскрывает, как стволовые клетки мышиных эмбрионов в диапаузе сохраняют способность превращаться в любой тип клеток. Независимо от причины — недостатка питательных веществ или отсутствия ключевых сигналов роста — эти клетки стабильно активировали один и тот же встроенный "тормоз": молекулярную программу, которая отключает пути, в норме подталкивающие клетки к дифференцировке.

Этот вновь открытый механизм может объяснять не только то, как эмбрионы успешно развиваются после диапаузы, но и то, как определённые иммунные клетки — и даже раковые клетки — могут переживать длительные периоды метаболического стресса.

"Изучение диапаузы захватывает, потому что мы имеем дело с абсолютной стратегией выживания. Наша работа объясняет, как эти клетки входят в состояние анабиоза, которое должно сорвать график развития, но всё же становятся нормальными эмбрионами, дающими начало нормальным животным", — говорит Александр Тараховский.

Остановленное развитие

Эмбриональная диапауза широко распространена в животном мире: её используют млекопитающие, рыбы, насекомые и многие другие виды. У млекопитающих развитие обычно приостанавливается на стадии бластоцисты, вскоре после оплодотворения, когда эмбрион представляет собой шар из нескольких сотен клеток. Бластоциста остаётся в подвешенном состоянии, пока условия не улучшатся, после чего имплантируется в стенку матки и продолжает нормальный рост.

Предыдущие исследования показали, что эмбриональные стволовые клетки в лаборатории могут переходить в состояние, подобное диапаузе, при воздействии различных форм стресса:

Тот факт, что столь разные воздействия приводят к состоянию, подобному диапаузе, заставил исследователей рассматривать это состояние как своего рода защитную "умолчательную" программу.

"Диапауза, по-видимому, — это состояние, которого можно достичь множеством разных путей и из-за множества разных суровых обстоятельств", — говорит Тараховский.

Но какой механизм сохраняет идентичность и гибкость клетки во время анабиоза? Чтобы ответить на этот вопрос, команда сосредоточилась на транскрипционной программе, которая сохраняет плюрипотентность стволовых клеток (способность стать любым типом клеток) даже в условиях стресса.

Команда сначала установила, что может вызвать состояние, подобное диапаузе, воздействуя на эмбриональные стволовые клетки мыши I-BET151 — ингибитором BET первого в своём классе, разработанным в лаборатории, который имитирует дефицит Myc. Также использовалось ингибирование mTOR — стандартный способ имитации метаболического замедления из-за нехватки питательных веществ.

В обоих случаях клетки вели себя как эмбрионы в диапаузе: они оставались плюрипотентными, резко снижая метаболизм, производство РНК и синтез белка. Примечательно, что клетки оставались в этом приостановленном состоянии, даже когда исследователи пытались подтолкнуть их к специализации, а после удаления ингибиторов возобновляли нормальное развитие и могли участвовать в формировании здоровых эмбрионов.

При более детальном изучении "спящих" клеток команда обнаружила, что все различные стрессоры — ингибирование mTOR, ингибирование BET и потеря Myc — запускали один и тот же ключевой ответ. Клетки включали набор генов, которые действуют как естественные тормоза для пути MAP-киназы, который в норме подталкивает стволовые клетки к специализации. Когда исследователи "отключали" эти тормоза, клетки быстро теряли плюрипотентность и начинали проявлять признаки дифференцировки, подтверждая, что эта тормозная система необходима для поддержания состояния, подобного диапаузе.

Дальнейшие эксперименты показали, почему это происходит: все стрессоры смещали белок Capicua, который в норме сидит на этих генах и держит их "выключенными". Удаление Capicua снимало этот блок и позволяло генам-тормозам включиться, раскрывая молекулярный переключатель, который удерживает клетки в приостановленном, но готовом состоянии во время анабиоза.

Спячка и здоровье человека

Результаты раскрывают молекулярный механизм, позволяющий стволовым клеткам сохранять свою идентичность во время покоя, показывая, что очень разные стрессы в конечном итоге заставляют клетки переключать один и тот же "тумблер". Этот общий тормоз подтверждает формирующийся взгляд на диапаузу как на состояние, возникающее из структуры регуляторной сети, а не из-за какого-то одного регулятора.

Работа опирается на давний опыт лаборатории Тараховского в области эпигенетического контроля, включая новаторские исследования в области мимикрии гистонов, когда небольшие молекулы создаются для имитации ключевых особенностей системы регуляции генов клетки. В данном случае ингибитор BET I-BET151 вызывает диапаузу, имитируя потерю основного транскрипционного активатора, BRD4, что повторяет эффекты дефицита Myc.

Последствия могут выходить за рамки приостановленных эмбрионов. Многие типы клеток выживают, снижая метаболизм на длительные периоды, и этот вновь идентифицированный молекулярный тормоз может помочь объяснить:

  • Как иммунные клетки сохраняются десятилетиями.
  • Как стволовые клетки в тканях удерживают свою идентичность в стрессовых условиях.
  • Как определённые вирусы и раковые клетки могут оставаться в спящем состоянии, чтобы позже вернуться с новой силой.

Команда также исследует, влияют ли программы, подобные диапаузе, на старение нейронов или их устойчивость к повреждениям. В конечном счёте, исследование позиционирует диапаузу как мощную модель для понимания того, как организмы и клетки переносят глубокий метаболический стресс, раскрывая основу для изучения покоя во всей биологии.

"Люди не испытывают диапаузы — мы не впадаем в спячку, как медведи, и наши эмбрионы не входят в состояние анабиоза при стрессе, — но в наших телах есть клетки, которые это делают. С такими исследованиями мы надеемся получить представление об общих принципах, объясняющих клеточный покой, который влияет на здоровье человека", — говорит Тараховский.