Загадочный белок XPG «лепит» ДНК для ремонта повреждений
Иногда, чтобы починить что-то сломанное, нужно сначала сломать это ещё сильнее. Учёные, изучавшие механизм работы фермента, ремонтирующего ДНК, обнаружили, что молекула XPG выполняет свои функции, сначала помечая, а затем дополнительно разрывая повреждённую ДНК.
Ключевые открытия:
- Механизм действия: XPG нацеливается на участки ДНК с разорванными водородными связями между цепями. В этом месте он резко изгибает цепь, разрывая стэкинг-взаимодействия между основаниями.
- Роль «скульптора»: Гибкие, неупорядоченные области белка распознают различные типы повреждений ДНК. Изгибая ДНК, XPG «лепит» её, чтобы рекрутировать и правильно разместить другие белки, которые устранят конкретное повреждение.
- Множественные функции: Помимо известной эндонуклеазной активности (разрезания ДНК), XPG участвует в гомологичной рекомбинации — процессе репарации опасных двуцепочечных разрывов. Это помещает XPG в один путь с известными белками BRCA1 и BRCA2.
Методы исследования:
Для изучения сложной структуры XPG (каталитическое ядро + гибкие области) использовали три передовых метода:
- Рентгеновская кристаллография (Stanford Synchrotron Radiation Laboratory) — для каталитического ядра.
- Малоугловое рентгеновское рассеяние (SAXS) (на линии SIBYLS, Advanced Light Source, Berkeley Lab) — для анализа гибких областей в естественном, динамичном состоянии.
- Ротационное теневое электронная микроскопия — для прямой визуализации индивидуальных молекул ДНК, изогнутых XPG.
Клиническое значение:
- Мутации в гене XPG вызывают тяжёлые заболевания: синдром Коккейна (прогрессирующее неврологическое расстройство) и пигментную ксеродерму (крайняя чувствительность к солнцу, высокий риск рака кожи).
- Изучение 15 известных точечных мутаций показало, что единичные замены аминокислот дестабилизируют белок в разной степени. Свойства остаточного мутантного белка определяют, какое именно заболевание разовьётся.
Будущие исследования:
Учёные уже начали изучать роль XPG в различных типах рака, а также проводят структурный анализ его неупорядоченных областей, чтобы глубже понять «ваятельные» свойства белка.