Ключевой белок привлекает помощников для самозащиты во время своего формирования
Белки часто называют строительными блоками клеток, но даже этим блокам нужно быть построенными. Один из важнейших этапов в процессе создания белков — гликозилирование, когда к созревающему белку присоединяются молекулы сахара (гликаны). Эти сахара могут влиять на сворачивание и функцию белка, а ошибки при гликозилировании могут приводить к заболеваниям.
Новое исследование группы Роберта Кинэна из Чикагского университета в сотрудничестве с лабораторией Раджата Рохатги из Стэнфордского университета проливает свет на регуляцию этого фундаментального процесса.
«Это сложная история со многими интересными слоями, но это ещё один пример того, как исследования, движимые любопытством, раскрывают механизм очень базового клеточного процесса, связанного с болезнями человека», — сказал Кинэн, профессор биохимии и молекулярной биологии. Работа опубликована на этой неделе в Nature.
Захват белка в процессе создания
Группа Кинэна изучала, как работает олигосахарилтрансфераза (OST) — клеточная машина, облегчающая гликозилирование. Они заметили, что другой белок, FKBP11, часто связывается с рибосомным аппаратом во время формирования белков. Неожиданно присутствовали также белки GRP94 и CCDC134 — те же самые, которые изучала группа Рохатги.
Мел Ямсек и Рошан Джа, постдоки в лаборатории Кинэна, использовали криогенную электронную микроскопию (cryo-EM), чтобы получить изображения того, как эти белки взаимодействуют в процессе. Снимки cryo-EM показали частично сформированную версию GRP94, которая отличалась от конечного белка. Эта версия GRP94 рекрутировала CCDC134 и FKBP11 в качестве «шаперонов», чтобы помочь защитить себя и заблокировать способность OST гликозилировать её во время формирования.
«Мы поймали GRP94 в процессе создания. Существует очень мало примеров наблюдения любого белка в таком состоянии. Так что это была удача», — сказал Кинэн.
Рекрутинг шаперонов для дополнительной защиты
Ранее, в 2023 году, Мэнсяо Ма из лаборатории Рохатги показал, как GRP94, помогающий сворачивать и созревать белки в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), избегает «гипергликозилирования» — присоединения слишком большого количества молекул сахара. При гипергликозилировании GRP94 помечается клеткой для уничтожения. Это может иметь последствия для других белков, которые от него зависят, включая рецепторы клеточной поверхности, участвующие в развитии тканей и иммунных ответах.
Во время формирования GRP94 объединяется с белком CCDC134, чтобы блокировать работу OST. Мутации, нарушающие CCDC134, приводят к гипергликозилированию GRP94 и вызывают костное заболевание — несовершенный остеогенез.
Из-за связи с диабетом и раком существует большой интерес к попыткам нарушить работу GRP94. Эта работа даёт представление о том, как будущие лекарства могли бы нацеливаться на белок, не нарушая другие важные клеточные процессы. Однако такие попытки до сих пор терпели неудачу, часто потому, что потенциальные препараты могут также связываться с другими похожими на GRP94 белками в клетке, вызывая непредвиденные последствия. Нацеливание на CCDC134 или FKBP11 может стать новым путём для селективного нарушения GRP94 путём удаления его встроенной защиты от гипергликозилирования.
«Это первый пример, который мы когда-либо видели, прямого регулирования активности OST, что увлекательно, потому что это такой фундаментальный процесс в клетках», — заключил Кинэн.