Как «пионерский» белок превращает стволовые клетки в органы

Критически важный белок FoxA2 одновременно связывается с хромосомными белками и ДНК, открывая путь для активации генов на ранних стадиях развития каждой клетки. Это открытие, сделанное исследователями из Пенсильванского университета и опубликованное в Nature Genetics, помогает раскрыть механизм, благодаря которому эмбриональные стволовые клетки развиваются в органы.

В первые две недели развития молекулярные сигналы начинают определять, какие органы — например, печень или поджелудочная железа — образуются из стволовых клеток эмбриона. Этот сложный процесс направляется так называемыми «пионерскими» факторами транскрипции, которые получают доступ к плотно упакованной ДНК внутри клетки, позволяя другим специализированным белкам активировать необходимые гены. Однако до сих пор было неясно, как именно эти факторы «открывают» ДНК.

«Теперь мы понимаем, что этот фактор-пионер, FoxA2, захватывает хромосомные белки, гистоны, и обнажает участок ДНК, — пояснил ведущий автор исследования Кеннет С. Зарет. — Это открытие позволяет другим специализированным регуляторным белкам получить доступ к ДНК и активировать сеть молчавших генов, что приводит к формированию внутренних органов».

Лаборатория Зарета впервые открыла факторы-пионеры в 2002 году. В новом исследовании команда под совместным руководством Макико Ивафучи сначала использовала in vitro генетические методы, чтобы изучить взаимодействие FoxA с хромосомными белками одновременно со связыванием с ДНК. Они обнаружили, что для создания открытого участка в хроматиновом волокне белку FoxA2 необходим небольшой регион всего из 10 аминокислот (из более чем 460).

Затем эти данные проверили на модели мыши, удалив те же последовательности. Удаление ключевых аминокислотных сигнатур значительно нарушило эмбриональное развитие, вызвало деформации органов (включая мозг и сердце) и привело к гибели мышей.

«Это очень маленькое удаление в белке оказало глубокий эффект, который повторил то, что мы видели in vitro, что нас удивило, — отметил Зарет. — Теперь, имея эти результаты, мы воодушевлены для исследования других разнообразных белков, которые ведут себя подобным образом».