Новый метод предотвращает преждевременную остановку синтеза белка при некоторых генетических заболеваниях

Исследователи из Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) разработали метод, позволяющий в терапевтических целях блокировать естественный клеточный процесс нонсенс-опосредованного распада (nonsense-mediated decay, NMD). Результаты опубликованы в Nature Biotechnology.

Проблема: Некоторые генетические заболевания (например, мышечная дистрофия, муковисцидоз) вызваны нонсенс-мутациями. Такая мутация изменяет один "буквенный" код в гене, что приводит к появлению преждевременного сигнала "стоп" в матричной РНК (мРНК).

Естественный ответ клетки: При обнаружении преждевременного стоп-кода на определенном расстоянии от экзонного соединительного комплекса (exon junction complex, EJC) — метки, оставляемой в процессе сплайсинга РНК, — клетка запускает механизм NMD. Это приводит к деградации "бракованной" мРНК и предотвращает синтез белка (или приводит к образованию укороченного, иногда токсичного белка).

Суть метода: Команда под руководством профессора Адриана Крейнера использовала антисмысловые олигонуклеотиды (antisense oligonucleotides, ASO). Эти молекулы целенаправленно блокируют сайт связывания конкретного EJC на мРНК, не затрагивая другие комплексы.

Как это работает:

• Блокировка EJC мешает системе NMD распознать мРНК с преждевременным стоп-кодом как дефектную.
• В результате рибосома продолжает синтез белка, игнорируя преждевременный стоп-сигнал.
• Клетка производит больше белка — либо полноразмерного, либо укороченного, но функционального (что может быть терапевтически полезно).

Ключевые условия применения:

• Метод целесообразен только в случаях, когда синтезируемый (даже укороченный) белок будет функциональным и полезным, а не токсичным.
• Эффективность зависит от расстояния между преждевременным стоп-кодом и EJC.

Комбинированная терапия: Метод также может усиливать действие экспериментальных read-through препаратов, которые заставляют рибосому "прочитывать" преждевременный стоп-код. Комбинация ASO и такого препарата позволяет клеткам производить значительно больше полноразмерного белка.