Первая структура человеческого белкового комплекса с «лицензией на убийство»
Исследователи из WEHI впервые визуализировали человеческий комплекс, связанный с гибелью клеток, который участвует в аутоиммунных и воспалительных состояниях, таких как воспалительное заболевание кишечника, и повреждениях, связанных с избыточной гибелью клеток.
С помощью Австралийского синхротрона команда определила структуру человеческих белков гибели клеток MLKL и RIPK3, связанных друг с другом, а также человеческого RIPK3 отдельно. Когда RIPK3 активирует MLKL, это запускает тип воспалительной гибели клеток, называемый некроптозом, который убивает клетку и предупреждает иммунную систему об атаке. Однако неконтролируемый некроптоз связан с воспалительными заболеваниями у человека.
Эти результаты помогут ученым в поиске лекарств, способных нацеливаться и подавлять гибель клеток путем некроптоза, что может привести к новым методам лечения ряда аутоиммунных и воспалительных заболеваний, включая воспалительное заболевание кишечника, повреждение почек и диабет.
Исследование, опубликованное в Nature Communications, возглавили Янсян Мэн, доктор Кэтрин Дэвис, доцент Питер Чаботар и доцент Джеймс Мерфи. Это открытие стало последним в почти 15-летнем пути к пониманию некроптоза для лечения болезней.
«Путь гибели клеток»
Некроптоз — это тип воспалительного процесса гибели клеток, который помогает защитить организм от инфекции. Чаще всего он запускается, когда клетка инфицирована вирусом или бактерией: клетке дается команда погибнуть и послать воспалительные сигналы, чтобы предупредить иммунную систему о чужеродных захватчиках. Однако, когда некроптоз неконтролируем или избыточен, воспалительный ответ может спровоцировать заболевание.
Аспирант Янсян Мэн пояснил, что MLKL и RIPK3 связаны в инертном состоянии во всех клетках тела, ожидая активации.
«MLKL и RIPK3 образуют инертный комплекс, где RIPK3 «удерживает» MLKL в неактивном состоянии, чтобы предотвратить некроптотическую гибель клетки», — сказал он.
«Когда клетка инфицирована, RIPK3 химически модифицирует MLKL, а затем отсоединяется, давая ему «лицензию на убийство» инфицированной или поврежденной клетки ради общего блага».
Он отметил, что Австралийский синхротрон и центр Collaborative Crystallisation Centre (C3) в CSIRO были crucial для визуализации структуры человеческих форм RIPK3, связанных с человеческим MLKL, впервые.
«Белки некроптотической гибели клеток консервативны у разных организмов, однако существуют различия в структурах белков у разных животных и в том, как они связываются друг с другом.
Мы показали, что человеческие версии этих белков связываются иначе, чем то, что мы видели у других видов. Этого научное сообщество ждало много лет».
Новые мишени для разработки лекарств
Доктор Дэвис заявила, что команда надеется, что эта структурная информация в будущем приведет к новым вариантам лечения для пациентов, страдающих заболеваниями, связанными с избыточным некроптозом.
«Теперь у нас есть картина того, как два ключевых белка в этом пути гибели поддерживаются в их спящем состоянии. Было бы интересно узнать, как это регулируется и приводит к заболеванию, и можно ли на это воздействовать с помощью малых молекул лекарств».