Моделирование белков для борьбы с пандемией
За последние пять десятилетий мы многое узнали о «тайной жизни» белков, и темп открытий ускоряется. Однако трехмерной структуры часто недостаточно для полного понимания их функции.
«Мы действительно пытаемся задать вопрос: как это работает? А не просто: как это выглядит? В этом суть того, зачем вообще нужно знать структуры белков, и одно из крупнейших применений этого — открытие лекарств», — объясняет Кен Дилл, директор Лауферовского центра физической и количественной биологии Университета Стоуни-Брук.
В ноябре 2020 года в журнале Science Дилл и его коллеги отметили, что вычислительная молекулярная физика становится все более мощным инструментом для «рассказа историй» о действиях белковых молекул. Систематическое улучшение силовых полей, методов расширенного семплирования и ускорителей позволило достичь временных масштабов важных биологических процессов.
Ускорение моделирования
Одной из основных проблем вычислительной биофизики остается временной масштаб. Полезное моделирование должно быть точным, а для точности его нужно проводить атом за атомом и фемтосекунда (10-12 секунды) за фемтосекундой. Чтобы соответствовать значимым временным масштабам (микро- или миллисекунды), требуются миллионы шагов.
С 2015 года команда Дилла работает над ускорением симуляций молекулярной динамики. Их метод MELD ускоряет процесс, предоставляя системе расплывчатую, но важную информацию об изучаемой системе (например, о близости одних частей аминокислотной цепи к другим). Это сужение области поиска может ускорить моделирование более чем в 1000 раз.
Предсказание структур белков для COVID-19
Одно из ключевых применений биофизического моделирования — открытие и разработка лекарств. Трехмерные модели вирусов помогают найти их уязвимые места, а симуляции молекулярной динамики определяют, какие малые молекулы могут связываться с патогенами и нарушать их работу.
Команда Лауферовского центра участвует в поиске препаратов против COVID-19 при поддержке Консорциума высокопроизводительных вычислений для COVID-19.
Первым шагом стало использование MELD для определения 3D-структуры неизвестных белков коронавируса. Из 29 белков вируса достоверно определены только три. С помощью суперкомпьютера Frontera (Техасский центр перспективных вычислений) команда предсказала структуры еще 19 белков, каждая из которых может стать мишенью для новых лекарств. Эти предсказания находятся в открытом доступе.
Перепрофилирование лекарств и новые подходы
Второй проект центра использует Frontera для скрининга миллионов коммерчески доступных малых молекул на эффективность против COVID-19 (совместно с группой Димы Козакова в Университете Стоуни-Брук). Физическое моделирование помогает отфильтровать кандидатов, сужая круг вариантов для экспериментальной проверки.
Третий проект изучает клеточный белок PROTAC, который направляет «белки-мусорщики» человеческой клетки на уничтожение специфических белков-мишеней. Изначально PROTAC использовали против белков, связанных с раком. Теперь эту концепцию пытаются перенести на белки SARS-CoV-2.
В сотрудничестве с химиком Питером Тонгом команда моделирует взаимодействие новых PROTAC с вирусом COVID-19. Это одни из самых амбициозных симуляций с точки зрения размера систем и химической сложности. Для одной симуляции требуется 30 GPU и 4–5 дней непрерывных расчетов на Frontera.
Команда разрабатывает и тестирует протоколы на не-ковидной тестовой системе, чтобы оценить точность предсказаний, а затем применит их к COVID-системам.
«Есть проблемы в белковой науке, где, как мы считаем, настоящая задача — правильно понять физику и математику. Мы проверяем эту гипотезу на COVID-19», — заключил Дилл.