Свойства «молекулярной замазки» биомолекулярных конденсатов закодированы в белковой последовательности
Биомолекулярные конденсаты — это бесмембранные сгустки конденсированных белков и нуклеиновых кислот внутри клеток, которые, как выясняется, связаны с растущим числом клеточных процессов и заболеваний. Исследования их формирования выявили множество сложных свойств, включая способность вести себя как вязкоупругий материал. Однако молекулярная основа этого свойства, подобного замазке, была неизвестна.
Учёные из Детской исследовательской больницы Сент-Джуд в рамках коллаборации изучили сети взаимодействий внутри конденсатов, чтобы лучше определить правила, связанные с их уникальными материальными свойствами.
Результаты, опубликованные в Nature Physics, количественно определяют временные масштабы этих взаимодействий, объясняя, почему конденсаты действуют как молекулярная замазка и как они могут «стареть», превращаясь в вязкоупругое твёрдое тело, больше похожее на резиновый мяч.
«Конденсаты часто описывали как жидкообразные, но их материальные свойства на самом деле могут сильно различаться, — объяснила соавтор Таня Миттаг, Ph.D. — Это зависит от последовательностей белков внутри них и времени жизни формирующихся взаимодействий».
Временные масштабы взаимодействий определяют свойства конденсатов
Скорость, с которой мы взаимодействуем с миром, влияет на его реакцию. Если держать замазку в руке, она в конце концов просочится сквозь пальцы. Если бросить её в стену — она отскочит.
Правила, управляющие этим вязкоупругим поведением, присущи взаимодействиям внутри замазки, создание и разрыв которых происходят в определённом временном масштабе, закодированном в молекулах. Это означает, что если мы взаимодействуем с материалом с разной скоростью, материал будет вести себя по-разному.
Биомолекулярные конденсаты действуют как реакционные центры, пространственно организующие биомолекулы в клетках. Их очевидное обилие в клеточных функциях и связь с заболеваниями, особенно нейродегенеративными, такими как боковой амиотрофический склероз (БАС) и лобно-височная деменция, породили фундаментальные вопросы.
Хотя они привлекли внимание своим жидкообразным поведением (способностью течь, обмениваться материалом и растворяться), их способность переходить в более твёрдообразные структуры заставила учёных исследовать эти фундаментальные материальные свойства.
В рамках исследовательской коллаборации Сент-Джуд по биологии и биофизике RNP-гранул Миттаг возглавляет работу по пониманию того, как эти материальные свойства определяются аминокислотной последовательностью белков, образующих конденсат.
Текущие усилия основываются на многолетних исследованиях «молекулярной грамматики» биомолекулярных конденсатов — правил, которые диктуют, как молекулы самоорганизуются в процессе фазового разделения.
«Стикеры и спейсеры» — ключ к вязкоупругому перекрёстку
Миттаг и её коллеги ранее установили модель «стикеров и спейсеров» для предсказания того, как белки разделяются по фазам (работа 2020 года в Science).
«То, что мы называем аминокислотами-"стикерами", образует парные взаимодействия, формирующие сетевую жидкость, — сказала Миттаг. — Теперь мы понимаем, что именно эти формирующиеся парные контакты — насколько они стабильны и каково их время жизни — определяют вязкоупругие свойства конденсатов».
Расположение стикеров (аминокислот, образующих контакты с другими стикерами) и спейсеров (аминокислот, необходимых для организации стикеров и взаимодействий с водой) может предсказывать поведение белков при фазовом разделении.
Теперь исследователи обнаружили, что то, ведут ли себя конденсаты как упругий или вязкий материал, зависит от силы этих взаимодействий «стикер-стикер».
«Если мы создаём более сильные взаимодействия, мы можем сместить их поведение в сторону упругих свойств. Теперь мы понимаем, как это закодировано в белковой последовательности», — сказала Миттаг.
Биомолекулярные конденсаты стареют в вязкоупругие твёрдые тела
Группа также исследовала, как конденсаты стареют, меняя свои материальные свойства со временем. Предыдущие работы в этой области были сосредоточены на том, как белки в стареющих конденсатах могут формировать фибриллы — повторяющиеся упорядоченные структуры. Образование фибрилл связано с нейродегенеративными заболеваниями, такими как БАС, но, как выяснили исследователи, это лишь один из путей старения.
Учёные также определили альтернативный путь старения конденсатов.
«Мы обнаружили, что если заменить аминокислоты-спейсеры на те, что больше любят взаимодействовать с водой, мы можем заставить конденсаты стареть в твёрдое состояние, но оно не было кристаллическим. Это не были фибриллы. Вместо этого это был вязкоупругий твёрдый материал, — сказал соавтор Уэйд Борчердс, Ph.D. — Это похоже на превращение замазки в резиновый мяч. Оба могут отскакивать, но одно — твёрдое, а другое — нет».
«Исследование конденсатов помогает нам понять много биологии, которая всегда существовала в клетке, но не была понята. Эта работа ставит такую биологию на количественную, физическую основу вместо феноменологического подхода, — объяснила Миттаг. — Теперь мы знаем, как эти материальные свойства и переходы закодированы в белковой последовательности и как это действительно вязкоупругое твёрдое тело. Думаю, в этом и есть большой прорыв».