Как белки связываются со «скрытой» ДНК

ДНК в ядре клетки существует в форме хроматина — плотно намотанной на гистоновые белки нити, что делает её в основном недоступной. Несколько недавних исследований начали раскрывать различные стратегии, которые используют ДНК-связывающие белки для решения этой проблемы. В обзорной статье в журнале Cell Алисия Майкл и Нико Тома рассматривают эти открытия и выделяют общие принципы, которые помогут предсказать, как белок распознаёт конкретный участок ДНК, даже «скрытый» в хроматине.

Почти 35 лет назад учёные впервые определили структуру белка, связанного с ДНК, что позволило хорошо понять механизмы такого связывания. Однако большинство последующих исследований проводилось на изолированной ДНК в пробирке, тогда как в клетке ДНК обёрнута вокруг гистонов, формирующих нуклеосомы — элементарные строительные блоки хроматина. Когда последовательность ДНК находится рядом с гистонами, она становится недоступной для других белков, таких как факторы транскрипции или ферменты репарации. Поэтому ДНК-связывающим белкам нужны разные стратегии для взаимодействия с ДНК, упакованной в хроматиновое волокно.

Группа Тома изучает взаимодействие белков с ДНК в контексте хроматина с структурной точки зрения. Несколько лабораторий, включая группы Тома и Шюбелера в FMI, а также лаборатории Крамера, Тайпале и Курумидзаки, недавно определили структуры белков, связывающихся с ДНК на нуклеосоме. Эти структурные прорывы стали возможными благодаря технологии криоэлектронной микроскопии (cryo-EM), позволяющей визуализировать сложные комплексы на молекулярном уровне.

«Ключевой вывод этих открытий заключается в том, что положение нуклеосомы и сайта связывания на ДНК действительно имеет значение», — говорит Алисия Майкл. Раньше считалось, что нуклеосомы — это просто аморфные препятствия. Теперь, глядя на молекулярные детали, мы видим, что всё гораздо сложнее. Стратегия белка зависит от нескольких факторов, в первую очередь от положения сайта связывания на нуклеосоме и от ДНК-связывающего домена белка. «Нуклеосомы могут избирательно открывать доступ к сайту связывания, позволяя связываться фактору транскрипции или белку репарации. Таким образом, они идеально подходят для контроля доступа при регуляции генов и репарации ДНК».

Остаётся много вопросов, например, в какой степени ДНК-связывающим белкам требуется помощь других белков, таких как «ремоделеры», способные позиционировать нуклеосомы в определённых местах генома. Однако, как отмечает Нико Тома, «прогресс в этой области за последние несколько лет был феноменальным. Мы не ожидали, что правила связывания белков с ДНК на нуклеосомах будут настолько отличаться от того, что мы знали о связывании с изолированной ДНК. Эти структуры и анализ углубляют наше понимание фундаментальных принципов регуляции и репарации генома у эукариот — от дрожжей до человека».